Durvalumab 和 Epacadostat 用于治疗不可切除、复发或转移性 EB 病毒阳性鼻咽癌

纳入标准：

• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
• 至少4个月的预期寿命
• 患者能够签署知情同意书，并愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进
• 体重>40公斤（kg）
• 患者必须具有 Epstein-Barr 病毒阳性 (EBV+) 鼻咽癌的组织学或细胞学诊断，且不适合根治性治疗（即 手术切除、局部放疗、同步放化疗）
• 如果存在这样的治疗，患者必须拒绝、不符合条件或不能耐受至少一种晚期或转移性环境中的标准治疗方案
• 患者必须在完成基于铂类的同步化放疗后 6 个月内或在为治疗复发或转移性疾病而进行基于铂类的化学疗法后出现疾病进展
• 如果患者已知有脑转移，他们必须在不使用类固醇或稳定或减少剂量 =< 10 mg/d 泼尼松（或等效物）的情况下保持至少 4 周的稳定神经系统状态，并且必须没有会混淆的神经功能障碍神经系统和其他不良事件 (AE) 的评估（有癌性脑膜炎病史的患者不符合资格）
• 患者之前可能接受过化学疗法或免疫疗法或放射疗法。 患者应在研究中首次给药前至少 5 个药物半衰期或 28 天（以较短者为准）停止先前的药物治疗。 患者应在研究治疗开始前至少 14 天完成任何先前的放射治疗。 此外，在先前治疗期间发现的任何药物相关不良事件必须得到很好的控制（通常解决 =< 1 级，或在开始该治疗之前经研究人员审查解决
• 在活组织检查和研究治疗首次给药之间，患者不得接受全身抗肿瘤治疗
• 患者必须同意任何协议规定的肿瘤活检（研究者认为活检可行、安全且适合活检）？ 评估）并且它们必须允许获得的组织用于生物标志物和免疫学分析
• 对于有生育能力的女性，在第​​一次 epacadostat 或 durvalumab 给药后 14 天内血清或尿液妊娠试验呈阴性，并在研究中首次治疗前 30 天和研究中最后一天治疗后 120 天内使用避孕措施

• 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
  • 年龄≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，末次月经 > 1 年前有放射诱发的绝经，化疗诱发的绝经有最后一次月经 > 1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）
• 男性患者必须手术绝育，或必须同意在研究期间和研究药物给药最后一天后至少 120 天使用避孕药具

排除标准：

• 在过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式

• 活动性或既往记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如，结肠炎或克罗恩病]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、类风湿性关节炎、葡萄膜炎等]）。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征或治疗过的格雷夫斯病）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
• 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 至 IV 级）
• 研究者认为具有临床意义的异常心电图 (ECG) 的病史或存在。 排除筛查校正后的 QT (QTc) 间期 > 470 毫秒。 如果单个 QTc > 470 毫秒，如果 3 个 ECG 的平均 QTc < 470 毫秒，则受试者可以注册。 对于脑室内传导延迟（QRS 间期 > 120 毫秒）的受试者，经申办者批准，可以使用校正后的 JT (JTc) 间期代替 QTc。 如果使用 JTc 代替 QTc，则 JTc 必须小于 340 毫秒。 排除有左束支传导阻滞的受试者
• 不受控制或有临床意义的传导异常（例如，排除抗心律失常药引起的室性心动过速）、1 度房室 (AV) 传导阻滞或无症状的左前束支传导阻滞 (LAFB)/右束支传导阻滞 (RBBB) 符合条件
• 研究治疗药物首次给药后 6 个月内出现不受控制的症状性缺血，或之前 6 个月内已知心肌梗塞
• 间质性肺病的证据或自身免疫性肺炎的任何病史，包括需要治疗的症状性和/或肺炎
• 有传染性的
• 在参加研究时需要全身治疗的显着活动性感染（例如肺炎、蜂窝组织炎、伤口脓肿等）的证据
• 活动性乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）与天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高 > 1.5 x 正常上限 (ULN) 相关。 HBsAg 反应性患者在接受研究治疗时必须接受适当的抗病毒治疗
• 丙型肝炎（检测到丙型肝炎病毒[HCV]核糖核酸[RNA][定性]）
• 存在可能影响药物吸收的胃肠道疾病。 允许通过饲管施用 epacadostat
• 在过去 2 年内，主要研究者认为会干扰研究特定终点的任何其他当前或既往恶性肿瘤
• 任何未解决的毒性国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 >= 2 来自先前的抗癌治疗，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外
• 与研究医师协商后，将根据个案对患有 >= 2 级神经病变的患者进行评估
• 只有在与研究医师协商后，才可以纳入无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者
• 软脑膜癌病史
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病 (TB) 检测）
• 乙型肝炎？半数鼻咽癌患者曾感染乙型肝炎（Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711)，因此，纳入有乙型肝炎病史的健康患者是本研究的核心部分。 此外，PD-1 抗体已被证明对活动性肝炎和肝细胞癌（例如肝细胞癌）患者是安全的。 主题演讲 224)。 然而，乙型肝炎病毒 (HBV) 表面抗原阳性 (HBSAg) 患者的 AST 和总胆红素必须 < 1.5 x ULN 并且
• HBV RNA 聚合酶链反应 (PCR) 阴性或
• 正在接受 HBV 抗病毒药物治疗，并且至少接受过 8 周的抗 PD1 抗体治疗，并且没有因 PD-1 抗体治疗导致的 AST 或总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的病史
• 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)（阳性 HIV 1/2 抗体）？ 与 NCI / 癌症治疗评估计划 (CTEP) 的现行指南一致，“在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的 HIV 感染患者是否有资格参加该试验？” （CTEP协议模板）
• 没有特别说明的并发疾病
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力
• 因慢性炎症而接受全身类固醇治疗的患者。 允许局部类固醇、鼻腔和吸入类固醇。 允许使用强的松或等效物 =< 10 mg/天作为激素替代品；应在第 1 周期第 1 天 (c1d1) 前至少 14 天停用较高剂量的泼尼松
• 在筛选前 21 天内接受单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 或具有显着 MAOI 活性的药物（哌替啶、利奈唑胺、亚甲蓝）的受试者
• 接受血清素能药物后有任何血清素综合征 (SS) 病史
• 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应
• 在研究治疗的第一剂给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist）是减毒活疫苗，不允许使用

• 在第一次服用 durvalumab 之前 14 天内（如果将 durvalumab 与一种新药联合使用，则使用 28 天）目前或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10毫克/天的泼尼松或等效的皮质类固醇。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过泼尼松或其等效物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描 [CT] 扫描术前用药）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1.0 x 10^9/L
• 血小板 < 75 x 10^9/L
• 血红蛋白 < 9 g/dL 或 < 5.6 mmol/L（满足此标准可接受输血）
• 血清肌酐 >= 1.5 x 机构正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率也可用于代替肌酐或肌酐清除率 (CrCl)）< 50 mg/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN
• AST 或 ALT > 2.5 x 机构 ULN

• 碱性磷酸酶 > 2.5 x ULN

  • 注意：如果碱性磷酸酶 < 5 x ULN，则 1) 骨转移和γ-谷氨酰转肽酶 (GGT) < 2.5 x ULN 的受试者可以入组
• 总胆红素高于 1.5 x 机构 ULN 和结合胆红素 >= 2.0 x ULN
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) > 1.5 x ULN
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) > 1.5 x ULN