Durvalumab y epacadostat para el tratamiento del cáncer de nasofaringe positivo para el virus de Epstein-Barr irresecable, recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Esperanza de vida de al menos 4 meses.
• El paciente es capaz de dar su consentimiento informado firmado y está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Peso corporal > 40 kilogramos (kg)
• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico o citológico de carcinoma nasofaríngeo positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV+) que no sea susceptible de terapia con intención curativa (es decir, resección quirúrgica, radioterapia locorregional, quimiorradiación concurrente)
• Los pacientes deben rechazar, no ser elegibles o ser intolerantes a al menos 1 régimen de tratamiento estándar en el entorno avanzado o metastásico, si existe tal terapia.
• Los pacientes deben tener progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimiorradiación concurrente basada en platino o después de la quimioterapia basada en platino administrada para el tratamiento de la enfermedad recurrente o metastásica
• Si el paciente tiene metástasis cerebrales conocidas, debe tener un estado neurológico estable durante al menos 4 semanas sin el uso de esteroides o con una dosis estable o decreciente de = < 10 mg diarios de prednisona (o equivalente), y debe estar sin disfunción neurológica que pudiera confundir la evaluación de eventos adversos neurológicos y otros (EA) (los pacientes con antecedentes de meningitis carcinomatosa no son elegibles)
• Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa. Los pacientes deben suspender la terapia médica previa al menos 5 vidas medias del fármaco o 28 días antes de la primera dosis de tratamiento en estudio (lo que sea más corto). Los pacientes deben completar cualquier radioterapia previa al menos 14 días antes del inicio del tratamiento en el estudio. Además, cualquier evento adverso relacionado con el fármaco identificado durante la terapia anterior debe estar bien controlado (por lo general, resolución a =< grado 1, O resuelto con la revisión del investigador antes del inicio de esta terapia).
• El paciente no puede recibir terapia antineoplásica sistémica entre el momento de la biopsia y la primera administración del tratamiento del estudio.
• El paciente debe estar de acuerdo con las biopsias de tumor exigidas por el protocolo (que el investigador considere accesibles, seguras y apropiadas para la biopsia). evaluación) y deben permitir que el tejido adquirido se utilice para análisis de biomarcadores e inmunológicos.
• Para mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días posteriores al primer epacadostat o durvalumab y uso de anticonceptivos desde 30 días antes de la primera administración del tratamiento en el estudio y 120 días después del último día de administración del tratamiento en el estudio

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
• Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante el estudio y al menos 120 días después del último día de administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, artritis reumatoide, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto o enfermedad de Graves tratada) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III a IV de la New York Heart Association)
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye el intervalo QT corregido de cribado (QTc) > 470 milisegundos. En el caso de que un único QTc sea > 470 milisegundos, el sujeto podrá inscribirse si el QTc medio de los 3 ECG es < 470 milisegundos. Para sujetos con un retraso en la conducción intraventricular (intervalo QRS > 120 milisegundos), se puede usar el intervalo JT corregido (JTc) en lugar del QTc con la aprobación del patrocinador. El JTc debe ser < 340 milisegundos si se utiliza JTc en lugar de QTc. Se excluyen los sujetos con bloqueo de rama izquierda del haz de His.
• Son elegibles las anomalías de la conducción no controladas o clínicamente significativas (p. ej., se excluye la taquicardia ventricular con antiarrítmicos), el bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado o el bloqueo fascicular anterior izquierdo (LAFB)/bloqueo de rama derecha del haz de His (BRD) asintomáticos.
• Isquemia sintomática no controlada dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o infarto de miocardio conocido en los seis meses anteriores
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o cualquier antecedente de neumonitis autoinmune, incluyendo neumonitis sintomática y/o que requiera tratamiento
• Infeccioso
• Evidencia de infección activa significativa (p. ej., neumonía, celulitis, absceso de la herida, etc.) que requiere tratamiento sistémico en el momento de la inscripción en el estudio
• Hepatitis B activa (reactiva al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) asociada con elevaciones de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 1,5 veces el límite superior normal (ULN). Los pacientes que son reactivos a HBsAg deben estar en terapia antiviral adecuada mientras reciben tratamiento en el estudio.
• Hepatitis C (se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Presencia de una afección gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco. Se permite la administración de epacadostat a través de una sonda de alimentación.
• Cualquier otra neoplasia maligna actual o anterior en los últimos 2 años que, en opinión del investigador principal, interfiera con los criterios de valoración específicos del estudio
• Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
• Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local)
• Hepatitis B ? La mitad de los pacientes de NPC han sido infectados con hepatitis B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) y, por tanto, la inclusión de pacientes sanos con antecedentes de hepatitis B es parte central de este estudio. Además, se ha demostrado que los anticuerpos PD-1 son seguros en pacientes con hepatitis activa y carcinoma hepatocelular (p. NOTA CLAVE 224). Sin embargo, los pacientes con antígeno de superficie positivo (HBSAg) del virus de la hepatitis B (VHB) deben tener AST y bilirrubina total < 1,5 x ULN Y
• Reacción en cadena de la polimerasa de ARN del VHB negativa (PCR) O
• Con antivirales para el VHB Y al menos 8 semanas de terapia previa con anticuerpos anti-PD1 Y sin antecedentes de AST o niveles de bilirrubina total > 1.5 x LSN debido a la terapia con anticuerpos PD-1
• Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido (anticuerpos VIH 1/2 positivos) ? De acuerdo con las pautas actuales del NCI/Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer (CTEP), ?los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo? (plantilla de protocolo CTEP)
• Enfermedad intercurrente no especificada de otro modo
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
• Pacientes que reciben terapia con esteroides sistémicos para una condición inflamatoria crónica. Se permiten esteroides tópicos, esteroides nasales e inhalados. Se permite prednisona o equivalente =< 10 mg/día como reemplazo hormonal; la dosis más alta de prednisona debe suspenderse al menos 14 días antes del ciclo 1 día 1 (c1d1)
• Sujetos que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o un fármaco que tiene una actividad IMAO significativa (meperidina, linezolida, azul de metileno) dentro de los 21 días anteriores a la selección
• Cualquier antecedente de síndrome serotoninérgico (SS) después de recibir fármacos serotoninérgicos
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas

• Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días (use 28 días si combina durvalumab con un agente nuevo) antes de la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan la prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC])
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0 x 10^9/L
• Plaquetas < 75 x 10^9/L
• Hemoglobina < 9 g/dL o < 5,6 mmol/L (la transfusión es aceptable para cumplir con este criterio)
• Creatinina sérica >= 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina (CrCl)) < 50 mg/min para sujetos con niveles de creatinina > 1.5 x ULN institucional
• AST o ALT > 2,5 x ULN institucional

• Fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN

  • Nota: Los sujetos con 1) metástasis óseas y gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) < 2,5 x ULN pueden inscribirse si la fosfatasa alcalina es < 5 x ULN
• Bilirrubina total superior a 1,5 x LSN institucional Y bilirrubina conjugada >= 2,0 x LSN
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) > 1,5 x LSN
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) > 1,5 x LSN