Durvalumab en Epacadostat voor de behandeling van inoperabele, recidiverende of gemetastaseerde Epstein-Barr-viruspositieve nasofaryngeale kanker

Inclusiecriteria:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Levensverwachting van minimaal 4 maanden
• Patiënt is in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven en is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
• Lichaamsgewicht > 40 kilogram (kg)
• Patiënten moeten een histologische of cytologische diagnose hebben van Epstein-Barr-viruspositief (EBV+) nasofarynxcarcinoom dat niet vatbaar is voor curatieve intentietherapie (d.w.z. chirurgische resectie, locoregionale bestraling, gelijktijdige chemoradiatie)
• Patiënten moeten weigeren, niet in aanmerking komen voor of intolerant zijn voor ten minste 1 standaardbehandelingsregime in de gevorderde of gemetastaseerde setting, als een dergelijke therapie bestaat
• Patiënten moeten ziekteprogressie hebben binnen 6 maanden na voltooiing van op platina gebaseerde gelijktijdige chemoradiatie of na op platina gebaseerde chemotherapie toegediend voor de behandeling van recidiverende of gemetastaseerde ziekte
• Als de patiënt hersenmetastasen heeft, moet deze een stabiele neurologische status hebben gedurende ten minste 4 weken zonder het gebruik van steroïden of op een stabiele of afnemende dosis van =< 10 mg prednison per dag (of equivalent), en moet er geen neurologische disfunctie zijn die de de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen (AE's) (patiënten met een voorgeschiedenis van carcinomateuze meningitis komen niet in aanmerking)
• Patiënten kunnen eerdere chemotherapie of immunotherapie of bestralingstherapie hebben gehad. Patiënten moeten eerdere medische therapie staken ten minste 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel of 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling in het onderzoek (welke van de twee het kortst is). Patiënten moeten elke eerdere bestralingstherapie ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling voltooien. Ook moeten eventuele geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die tijdens eerdere therapie zijn vastgesteld, goed onder controle worden gehouden (meestal verdwijnen ze tot =< graad 1, OF verdwijnen na beoordeling door de onderzoeker voorafgaand aan de start van deze therapie
• De patiënt mag geen systemische antineoplastische therapie ontvangen tussen het moment van de biopsie en de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling
• De patiënt moet akkoord gaan met elk protocol dat biopsieën van tumoren verplicht stelt (door de onderzoeker als toegankelijk, veilig en geschikt beschouwd voor biopsie). beoordeling) en ze moeten toestaan ​​dat verworven weefsel wordt gebruikt voor biomarker- en immunologische analyse
• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, negatieve zwangerschapstest in serum of urine binnen 14 dagen na de eerste epadostat of durvalumab en gebruik van anticonceptie vanaf 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de behandeling tijdens het onderzoek en 120 dagen na de laatste toediening van de behandeling tijdens het onderzoek

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of onderging chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
  • Vrouwen >= 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)
• Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn, of moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en ten minste 120 dagen na de laatste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was. Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, reumatoïde artritis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom of behandelde ziekte van Graves) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
• Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III tot IV)
• Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat, naar de mening van de onderzoeker, klinisch relevant is. Screening gecorrigeerd QT (QTc) interval > 470 milliseconden is uitgesloten. In het geval dat een enkele QTc > 470 milliseconden is, mag de proefpersoon inschrijven als de gemiddelde QTc voor de 3 ECG's < 470 milliseconden is. Voor proefpersonen met een intraventriculaire geleidingsvertraging (QRS-interval > 120 milliseconden), kan het gecorrigeerde JT-interval (JTc) worden gebruikt in plaats van het QTc-interval met goedkeuring van de sponsor. De JTc moet < 340 milliseconden zijn als JTc wordt gebruikt in plaats van de QTc. Proefpersonen met een linkerbundeltakblok zijn uitgesloten
• Ongecontroleerde of klinisch significante geleidingsafwijkingen (bijv. ventriculaire tachycardie op anti-aritmica zijn uitgesloten), 1e graads atrioventriculair (AV) blok of asymptomatisch linker anterieure fasciculair blok (LAFB)/rechter bundeltakblok (RBBB) komen in aanmerking
• Ongecontroleerde, symptomatische ischemie binnen 6 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of bekend myocardinfarct in de voorgaande zes maanden
• Bewijs van interstitiële longziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunpneumonitis, inclusief symptomatische en/of pneumonitis waarvoor behandeling nodig is
• besmettelijk
• Bewijs van significante actieve infectie (bijv. longontsteking, cellulitis, wondabces, etc.) waarvoor systemische therapie nodig was op het moment van inschrijving voor het onderzoek
• Actieve hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) geassocieerd met verhogingen van aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) > 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN). Patiënten die HBsAg-reactief zijn, moeten een geschikte antivirale therapie krijgen tijdens de studiebehandeling
• Hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd)
• Aanwezigheid van een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden. Toediening van epacadostat via een voedingssonde is toegestaan
• Elke andere huidige of eerdere maligniteit in de afgelopen 2 jaar die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, interfereert met onderzoeksspecifieke eindpunten
• Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad >= 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria
• Patiënten met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
• Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose (tbc) in overeenstemming met de lokale praktijk)
• Hepatitis B ? De helft van de NPC-patiënten is geïnfecteerd met hepatitis B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) en daarom is inclusie van gezonde patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B een centraal onderdeel van dit onderzoek. Bovendien is bewezen dat PD-1-antilichamen veilig zijn bij patiënten met actieve hepatitis en hepatocellulair carcinoom (bijv. KEYNOTE 224). Patiënten met hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeenpositief (HBSAg) moeten echter ASAT en totaal bilirubine < 1,5 x ULN hebben EN
• Negatieve HBV RNA-polymerasekettingreactie (PCR) OF
• Op antivirale middelen voor HBV EN ten minste 8 weken eerdere anti-PD1-antilichaamtherapie EN geen voorgeschiedenis van ASAT of totale bilirubinespiegels > 1,5 x ULN als gevolg van PD-1-antilichaamtherapie
• Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2 antilichamen) ? In overeenstemming met de huidige richtlijnen van het NCI / Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), komen HIV-geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden in aanmerking voor deze studie? (CTEP-protocolsjabloon)
• Bijkomende ziekte niet anders gespecificeerd
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
• Patiënten die systemische therapie met steroïden krijgen voor een chronische inflammatoire aandoening. Topische steroïden, nasale en inhalatiesteroïden zijn toegestaan. Prednison of equivalent =< 10 mg/dag is toegestaan ​​als hormoonvervanging; hogere dosering prednison moet minstens 14 dagen vóór cyclus 1 worden gestopt dag 1 (c1d1)
• Proefpersonen die binnen 21 dagen vóór de screening monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of geneesmiddelen met significante MAO-remmers (meperidine, linezolid, methyleenblauw) krijgen
• Elke voorgeschiedenis van serotoninesyndroom (SS) na ontvangst van serotonerge geneesmiddelen
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen (gebruik 28 dagen als durvalumab wordt gecombineerd met een nieuw middel) vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg / dag prednison, of een equivalente corticosteroïde. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die prednison of het equivalent daarvan niet overschrijden
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. Premedicatie computertomografie [CT]-scan)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,0 x 10^9/L
• Bloedplaatjes < 75 x 10^9/L
• Hemoglobine < 9 g/dl of < 5,6 mmol/l (transfusie is acceptabel om aan dit criterium te voldoen)
• Serumcreatinine >= 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring (CrCl)) < 50 mg/min voor proefpersonen met creatininespiegels > 1,5 x institutionele ULN
• AST of ALT > 2,5 x institutionele ULN

• Alkalische fosfatase > 2,5 x ULN

  • Opmerking: proefpersonen met 1) botmetastasen en gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) < 2,5 x ULN mogen deelnemen als de alkalische fosfatase < 5 x ULN is
• Totaal bilirubine boven 1,5 x de institutionele ULN EN geconjugeerd bilirubine >= 2,0 x ULN
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) > 1,5 x ULN
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) > 1,5 x ULN