移植後シクロホスファミドを使用した免疫調節不全および骨髄不全症候群に対する BMT 強度の低下

同種血液および骨髄移植 (alloBMT) は、多くの原発性免疫不全症 (PID)、免疫調節不全症候群 (IDS)、および遺伝性骨髄不全症候群 (IBMFS) に対する唯一の治癒療法です。 報告されている最良の結果は、ヒト白血球抗原 (HLA) が一致する兄弟ドナーによるものですが、BMT を必要とする子供の 30% だけが HLA が一致する兄弟を持っています。 代替ドナーの使用は、移植関連死亡率 (TRM)、移植片拒絶反応、感染症、および移植片対宿主病 (GVHD) の許容できないほど高い率によって制限されてきました。 低強度コンディショニング (RIC) レジメンは、この患者集団に使用され、生存率が向上し、TRM が減少しましたが、移植片の失敗と持続的なドナーキメリズムが重大な障害として浮上しています。 したがって、治癒に不可欠なドナー移植を最大化しながら、生存率を改善し、TRM を減少させる RIC プラットフォームを開発する緊急の必要性があります。

移植後シクロホスファミド (PTCy) は、RIC alloBMT 後に、HLA 一致および不一致の関連および非関連ドナーとハプロ同一関連ドナーの安全かつ効果的な使用を可能にすることを示しています。 PTCy は、1) ドナーの利用可能性を拡大する、2) ドナー細胞の永続的な生着を促進する、3) 低率の GVHD および TRM を達成する、4) 堅牢な免疫再構築と免疫を促進する、および 5) 追加の移植後の期間を短縮する、ユニークな機会を提供します。 GVHDを防ぐために必要な移植免疫抑制（IS）。 研究者が提案したプラットフォームは、PID/IDS および IBMFS 患者の治癒療法として PTCy を使用した RIC 同種 BMT の範囲を広げるために、この文脈での成功に独自に適しています。

これは、ドナー細胞の耐久性のある移植を強化し、PID/IDS および IBMFS 患者の転帰を改善するために、PTCy を使用した RIC BMT を前向きに研究する第 II 相単群試験です。

治療計画:

留置中心静脈カテーテル 静脈内薬剤の投与および血液製剤の輸血には、ダブル ルーメン中心静脈カテーテルの配置が必要になります。

治療前の評価 すべての患者は、詳細な病歴と身体検査の文書化、および心臓、肺、肝臓、および腎機能の標準的な評価を必要とします。 すべての患者は疾患評価を受ける。 BMT前の血液は、相関検査のために採取されます。

準備レジメン アレムツズマブ: -14 日目から -12 日目に IV 注入として投与。 10 kg を超える患者の場合、2 時間かけて 3 mg の IV 試験用量を投与した後、-14 日目に 2 時間かけて 10 mg IV、-13 日目に 2 時間かけて 15 mg IV、-12 日目に 2 時間かけて 20 mg IV を投与します。 10 kg 未満の患者の場合、用量は 3 mg、10 mg、10 mg、および 10 mg です。

フルダラビン: -7 日目から -3 日目に 30 分かけて IV 注入として投与。 投与量は 30 mg/m2/回（腎機能調整済み）となります。

メルファラン: 3 日目と 2 日目に、容量に応じて 30 ～ 60 分かけて IV 注入として投与することをお勧めします。 投与量は 70 mg/m2/回となります。 あるいは、-2 日目に施設基準に従って単回投与 IV 注入として 140 mg/m2/用量として投与することもできます。 他の機関の輸液基準は許容され、プロトコルの逸脱にはなりません。

全身照射: 200 センチグレー (cGy) の前後 - 後 - 前 (AP/PA)、4 メガボルト (MV) または 6 MV の光子、処方点で 8 12 cGy/分 (縦隔での測定値の平均分離、腹部、および股関節) は、-1 日目に 1 回に分けて投与されます。 これは、PID/IDS の患者専用です。

骨髄移植 0 日目に骨髄を採取して注入します。骨髄注入に関する施設のガイドライン (すなわち、 メジャーまたはマイナー血液型グループ（ABO）不適合骨髄など）が続きます。 骨髄注入は、BMT チームの指定されたメンバーによって行われます。 骨髄移植片は、T細胞を枯渇させるために操作されません。 ドナーは、4 x 10^8 有核細胞/kg レシピエント理想体重 (IBW) の目標収量で収穫されます。 最低許容収量は 2 x 10^8 有核細胞/kg です。 骨髄中の分化クラスター (CD)-34+、CD4+、CD8+、および CD3+ 細胞数は、フローサイトメトリーによって定量化されます。 骨髄移植片は重力に吊るす必要があります (ポンプで注入しないでください)。 可能であれば、合計注入時間は 4 時間を超えてはなりません。

GVHDの予防

移植後シクロホスファミド (PTCy) シクロホスファミド (Cy) 50mg/kg は、D+3 移植後 (骨髄注入の 60-72 時間以内) および D+4 移植後に投与されます。 シクロホスファミドは、1 ～ 2 時間 (容量によって異なります) にわたって IV 注入として投与されます。 シクロホスファミドの投与は、理想体重が対象の実際の体重以下である対象の理想体重に基づく。 場合によっては、対象の実際の体重が理想体重よりも少ない場合があります。この場合、シクロホスファミドは対象の実際の体重を使用して投与されます。

患者は、シクロホスファミド投与前に一晩水分を増やすように指示されます。 3 cc/kg/hr の生理食塩水による水分補給は、シクロホスファミドの 8 時間前に静脈内で開始され、その後、シクロホスファミド前の 1 時間で速度を 2 cc/kg/hr に下げ、シクロホスファミド後少なくとも 8 時間は継続します。または機関の基準に従って管理されます。 メスナは、シクロホスファミド注入と同時に 10 mg/kg/用量で IV 投与され、続いて 24 時間にわたって 40 mg/kg/用量 IV で投与されるか、施設の基準に従って投与されます。 メスナの用量は、与えられているシクロホスファミドの用量に基づきます。 メスナの 1 日総投与量は、シクロホスファミドの 1 日総投与量の 100% に相当します。

移植後のシクロホスファミドが完了してから 24 時間後まで、免疫抑制剤を投与しないことが重要です。 これには、制吐剤としてのステロイドが含まれます。 病気の治療のためのステロイドは離乳を試みますが、離乳が不可能な場合は許可されます. 生理的およびストレス用量のステロイドは、必要に応じて許可されます。 ステロイドは、必要に応じて前投薬として許可されます。

タクロリムス +5日目に、患者はタクロリムスによる予防を開始します（この予防を開始するための施設の基準に従って、経口（PO）または静脈内（IV））。 タクロリムスの開始用量は、成人または小児患者の施設基準に従って与えられます。 推奨されますが、必須ではありません。タクロリムスの開始用量は、12 時間ごとに 4 時間にわたって 0.015mg/kg IBW/用量 IV です。 、または機関の基準ごと。 タクロリムスの血清トラフレベルは D+7 頃に測定し、このレベルに基づいて用量を調整して 5 ～ 15 ng/ml のレベルを維持する必要があります。 タクロリムスは、患者の治療レベルが安定し、食事やその他の経口薬に耐えられるようになったら、経口投与に切り替える必要があります。 小児患者の場合、経口投与は IV 投与の約 2 ～ 4 倍です。 治療トラフ濃度を確保するために、用量変更後、および静注から経口に切り替える際に、血清トラフレベルを定常状態でチェックすることをお勧めします。 その後、血清トラフ濃度を少なくとも週 1 回チェックし、それに応じて用量を調整して 5 ～ 15 ng/ml のレベルを維持する必要があります。 タクロリムスは、一致した血縁ドナーの場合は 60 日目、一致した血縁関係のないドナーの場合は 120 日目、ハプロ一致の血縁者またはミスマッチの血縁関係のないドナーの場合は 180 日目の最後の投与後に中止されます。または、アクティブな GVHD が存在する場合は続行できます。 これについては、PI と話し合う必要があります。

ミコフェノール酸モフェチル (MMF) MMF は、15 mg/kg の用量で 1 日 3 回 (TID) (実際の体重に基づく)、1 日最大総用量が 3 グラム (1 g PO TID) を超えないように与えられます。 MMFの予防は、35日目の最後の投与後に中止されます.

成長因子のサポート 患者は、顆粒球コロニー刺激因子（GCSF）（Filgrastim®）5μg/kg/dの皮下（SC）またはIVを5日目に開始し、絶対好中球数（ANC）> 1000 / mm3 x 3日まで継続します. 真菌感染症またはその後の好中球減少症 (ANC <500/mm3) の場合に使用する場合、GCSF は担当医師の裁量で継続する必要があります。

輸血サポート 血小板および濃縮赤血球輸血は、現在の機関の推奨事項に従って行われます。

感染の予防と治療 すべての感染の予防と治療は、施設の要件に従って実施および中止されます。 以下は推奨事項のみです。

i) 移植前の評価中、患者は呼吸器合胞体ウイルス (RSV) およびインフルエンザ A および B、ならびに症状がある場合はパラインフルエンザおよびその他の呼吸器ウイルスについてスクリーニングされます。 患者が移植のために入院するには、これらのウイルスのアッセイが陰性でなければなりません。 移植前に陽性の場合は、抗ウイルス療法の開始を考慮する必要があります。

ii) 口腔衛生は施設の基準に従って維持されます。 iii) 抗真菌予防は、施設の慣行に従って投与されます。 アゾール抗真菌薬のいずれかを投与されている患者では、タクロリムスのレベルを追跡することが重要です。 両方の薬を併用すると、免疫抑制剤のレベルが毒性レベルにまで上昇する可能性があります。 タクロリムスを服用している患者がアゾール抗真菌薬の服用を開始した場合は、タクロリムスの減量が必要であり、患者が毒性範囲にないことを確認するためにレベルを取得する必要があります。

iv) ニューモシスチス・ジロベチ肺炎(PJP)の予防は、施設の慣行に従って実施される。 推奨事項には、準備レジメン中の投与、BMT の約 1 か月後（白血球数（WBC）が回復しない場合はそれ以降）の再開、および BMT の少なくとも 1 年後までの継続が含まれます。

v）単純ヘルペスウイルス（HSV）および水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）のウイルス予防は、施設の慣行に従って投与されます。 推奨事項には、BMT 後少なくとも 1 年間、および/または免疫抑制薬を服用している間は継続することが含まれます。

vi）予防的および経験的抗生物質、ならびに静脈内免疫グロブリン（IVIg）は、施設の慣行に従って投与されます。

vii) 再予防接種は、施設の慣行に従って実施することができます。

抗排卵治療 月経中の女性は、準備レジメンを開始する前に、Lupron などの抗排卵薬を開始することをお勧めします。 投与される治療は、担当医師の裁量に委ねられます。

ＢＭＴ後の評価 患者は、（ｉ）最初のＢＭＴ後の期間、（ｉｉ）退院後、標準的な慣行に従って紹介医に渡される。