Redusert intensitet BMT for immundysregulatoriske og benmargssviktsyndromer ved bruk av post-transplantasjon cyklofosfamid

Allogen blod- og margtransplantasjon (alloBMT) er den eneste kurative behandlingen for mange primære immundefekter (PID), immun dysregulatoriske syndromer (IDS) og arvelige benmargssviktsyndromer (IBMFS). De best rapporterte resultatene er med humane leukocyttantigen (HLA)-matchede søskendonorer, men bare 30 % av barn som trenger en BMT har et HLA-matchet søsken. Bruk av alternative givere har blitt begrenset av uakseptabelt høye rater av transplantasjonsrelatert dødelighet (TRM), transplantatavvisning, infeksjon og transplantat-versus-vert-sykdom (GVHD). Regimer med redusert intensitet (RIC) har blitt brukt for denne pasientpopulasjonen med forbedret overlevelse og redusert TRM, men graftsvikt og vedvarende donorkimerisme har dukket opp som betydelige hindringer. Dermed er det et presserende behov for å utvikle en RIC-plattform som forbedrer overlevelse og reduserer TRM samtidig som donorengraftment maksimeres, noe som er avgjørende for helbredelse.

En stor og voksende mengde litteratur viser at cyklofosfamid etter transplantasjon (PTCy) muliggjør sikker og effektiv bruk av HLA-matchede og mismatchede relaterte og urelaterte givere og haploidentiske relaterte givere etter RIC alloBMT. PTCy tilbyr en unik mulighet til å 1) utvide donortilgjengeligheten, 2) fremme varig engraftment av donorceller, 3) oppnå lave forekomster av GVHD og TRM, 4) fremme robust immunrekonstitusjon og immunitet, og 5) forkorte varigheten av ytterligere post- transplantasjonsimmunsuppresjon (IS) nødvendig for å forhindre GVHD. Etterforskernes foreslåtte plattform er unikt egnet for suksess i denne sammenhengen, for å utvide omfanget av RIC alloBMT med PTCy som en kurativ terapi for pasienter med PID/IDS og IBMFS.

Dette er en fase II enkeltarmsstudie for prospektivt å studere en RIC BMT med PTCy for å forbedre varig engraftment av donorceller og forbedre resultatene for pasienter med PID/IDS og IBMFS.

Behandlingsplan:

Innlagt sentralt venekateter Plassering av et sentralt venekateter med dobbel lumen vil være nødvendig for administrering av IV-medisiner og transfusjon av blodprodukter.

Evaluering før behandling Alle pasienter vil kreve dokumentasjon av en detaljert anamnese og fysisk undersøkelse og standard evaluering av hjerte-, lunge-, lever- og nyrefunksjon. Alle pasienter vil gjennomgå sykdomsevaluering. Pre-BMT-blod vil bli tatt for korrelative laboratorier.

Preparativt regime Alemtuzumab: administrert som en IV-infusjon på dag -14 til -12. For pasienter >10 kg, 3 mg IV testdose over 2 timer etterfulgt av 10 mg IV over 2 timer på dag -14, 15 mg IV over 2 timer på dag -13 og 20 mg IV over 2 timer på dag -12. For pasienter <10 kg er dosene 3 mg, 10 mg, 10 mg og 10 mg.

Fludarabin: administrert som en IV-infusjon over 30 minutter på dag -7 til -3. Dosen vil være 30 mg/m2/dose (justert for nyrefunksjon).

Melphalan: Anbefalt å administreres som en IV-infusjon over 30-60 minutter, avhengig av volum, på dag -3 og -2. Dosen vil være 70 mg/m2/dose. Alternativt kan gis som 140 mg/m2/dose som en enkeltdose IV infusjon i henhold til institusjonelle standarder på dag -2. Andre institusjonelle infusjonsstandarder er akseptable og vil ikke være et protokollavvik.

Total kroppsbestråling: 200 centigray (cGy) anterior-posterior-posterio-anterior (AP/PA) med 4 megavolt (MV) eller 6 MV-fotoner ved 8 12 cGy/min på reseptpunktet (gjennomsnittlig separasjon av målinger ved mediastinum, mage og hofter) vil bli administrert i en enkelt fraksjon på dag -1. Dette er kun for pasienter med PID/IDS.

Benmargstransplantasjon Benmarg vil bli høstet og infundert på dag 0. Institusjonelle retningslinjer for infusjon av benmarg (dvs. major eller minor blood type group (ABO) inkompatibel benmarg, etc.) vil bli fulgt. Marginfusjonen vil bli utført av utpekte medlemmer av BMT-teamet. Benmargstransplantatet vil ikke bli manipulert for å tømme T-celler. Donoren vil bli høstet med et målutbytte på 4 x 10^8 kjerneholdige celler/kg mottaker ideell kroppsvekt (IBW). Det laveste akseptable utbyttet er 2 x 10^8 kjerneholdige celler/kg. Klyngen av differensiering (CD)-34+, CD4+, CD8+ og CD3+ celletall i margen vil kvantifiseres ved hjelp av flowcytometri. Benmargstransplantat bør henges til tyngdekraften (ikke infunderes med en pumpe). Hvis mulig, bør den totale infusjonstiden ikke være mer enn fire timer.

GVHD-profylakse

Post-transplantasjon Cyclophosphamid (PTCy) Cyclophosphamid (Cy) 50mg/kg vil bli gitt på D+3 etter transplantasjon (innen 60-72 timer etter marginfusjon) og på D+4 etter transplantasjon. Cyklofosfamid vil gis som en IV-infusjon over 1-2 timer (avhengig av volum). Dosering av cyklofosfamid er basert på ideell kroppsvekt for forsøkspersoner hvis ideelle kroppsvekter er mindre enn eller lik forsøkspersonens faktiske kroppsvekt. Noen ganger kan et forsøkspersons faktiske kroppsvekt være mindre enn hans/hennes ideelle kroppsvekt, og i så fall vil cyklofosfamid doseres ved hjelp av individets faktiske kroppsvekt.

Pasienter vil bli bedt om å øke væskemengden over natten før cyklofosfamidadministrasjon. Hydrering med vanlig saltvann ved 3 cc/kg/time iv vil bli startet 8 timer før cyklofosfamid, deretter vil hastigheten reduseres til 2 cc/kg/time i 1 time pre-cyklofosfamid og fortsette i minst 8 timer etter cyklofosfamid eller administrert i henhold til institusjonelle standarder. Mesna vil bli gitt IV ved 10 mg/kg/dose samtidig med cyklofosfamidinfusjon, etterfulgt av 40 mg/kg/dose IV over 24 timer, eller administrert i henhold til institusjonelle standarder. Mesna-dosen vil være basert på cyklofosfamiddosen som gis. Den totale daglige dosen av mesna er lik 100 % av den totale daglige dosen av cyklofosfamid.

Det er avgjørende at ingen immunsuppressive midler gis før 24 timer etter fullføringen av post-transplantasjonen cyklofosfamid. Dette inkluderer steroider som antiemetika. Steroider for sykdomsbehandling vil forsøke å bli avvent, men er tillatt hvis avvenning ikke er mulig. Fysiologiske steroider og stressdoser er tillatt om nødvendig. Steroider er tillatt som premedisiner om nødvendig.

Takrolimus På dag +5 vil pasienter begynne profylakse med Takrolimus (oral (PO) eller intravenøs (IV) i henhold til institusjonelle standarder for å starte denne profylaksen). Takrolimus begynner på dag 5, minst 24 timer etter fullføring av post-transplantasjon Cy. Startdosen for takrolimus vil bli gitt i henhold til institusjonelle standarder for voksne eller pediatriske pasienter. Anbefalt, men ikke nødvendig, startdose av takrolimus er 0,015 mg/kg IBW/dose IV over 4 timer hver 12. time. , eller per institusjonell standard. Trough-nivåer av takrolimus i serum bør måles rundt D+7 og dosen bør justeres basert på dette nivået for å opprettholde et nivå på 5-15 ng/ml. Takrolimus bør konverteres til oral dosering når pasienten har et stabilt, terapeutisk nivå og er i stand til å tolerere mat eller andre orale medisiner. For pediatriske pasienter er den orale doseringen omtrent to til fire ganger IV-doseringen. Det anbefales at bunnnivåer i serum kontrolleres ved steady state etter enhver doseendring og ved bytte fra IV til oral for å sikre terapeutiske bunnkonsentrasjoner. Trough-konsentrasjoner i serum bør deretter kontrolleres minimum ukentlig og dosen justeres deretter for å opprettholde et nivå på 5-15 ng/ml. Takrolimus vil bli seponert etter siste dose på dag 60 for matchede beslektede donorer, dag 120 for matchede urelaterte donorer og dag 180 for haploidentisk relaterte eller mismatchede urelaterte donorer; eller kan fortsettes hvis aktiv GVHD er tilstede. Dette bør diskuteres med PI.

Mykofenolsyremofetil (MMF) MMF vil bli gitt i en dose på 15 mg/kg PO tre ganger daglig (TID) (basert på faktisk kroppsvekt) med maksimal total daglig dose som ikke skal overstige 3 gram (1 g PO TID). MMF-profylakse vil bli avbrutt etter siste dose på dag 35.

Støtte for vekstfaktor Pasienter vil motta granulocyttkolonistimulerende faktor (GCSF) (Filgrastim®) 5 µg/kg/d subkutant (SC) eller IV fra og med dag 5 og fortsetter til det absolutte antallet nøytrofiler (ANC) >1000/mm3 x 3 dager . For bruk i tilfelle av soppinfeksjoner eller påfølgende nøytropeni (ANC <500/mm3), bør GCSF fortsettes etter den behandlende legens skjønn.

Transfusjonsstøtte Blodplater og pakkede røde blodlegemer vil bli gitt i henhold til gjeldende institusjonelle anbefalinger.

Infeksjonsprofylakse og terapi All infeksjonsprofylakse og terapi vil bli administrert og seponert i henhold til institusjonelle krav. Følgende er kun anbefalinger.

i) Under evaluering før transplantasjon vil pasienter bli screenet for respiratorisk syncytialvirus (RSV) og influensa A og B, samt parainfluensa og andre respiratoriske virus hvis de er symptomatiske. Analyser av disse virusene må være negative for at pasienter skal bli innlagt for transplantasjon. Hvis det er positivt, bør antiviral behandling vurderes før transplantasjon.

ii) Munnhygiene vil bli opprettholdt i henhold til institusjonelle standarder. iii) Antifungal profylakse vil bli administrert i henhold til institusjonspraksis. Det er viktig å følge nivåene av takrolimus for pasienter som får en av de antifungale azolmedisinene. Kombinasjonen av begge legemidlene kan øke nivåene av det immunsuppressive stoffet til toksiske nivåer. Hvis en pasient på takrolimus startes på et azol-soppmedisin, er en dosereduksjon av takrolimus nødvendig, og nivåer bør oppnås for å sikre at pasientene ikke er i det toksiske området.

iv) Pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP) profylakse vil bli administrert i henhold til institusjonspraksis. Anbefalinger inkluderer administrering under det forberedende regimet, og deretter gjenstart ca. én måned etter BMT (eller senere hvis antallet hvite blodlegemer (WBC) ikke gjenoppretter seg) og fortsettelse til minst ett år etter BMT.

v) Viral profylakse for herpes simplex-virus (HSV) og varicella zoster-virus (VZV) vil bli administrert i henhold til institusjonspraksis. Anbefalinger inkluderer fortsettelse i minst ett år etter BMT og/eller mens du bruker immunsuppressive medisiner.

vi) Profylaktiske og empiriske antibiotika samt intravenøst ​​immunglobulin (IVIg) vil bli administrert i henhold til institusjonspraksis.

vii) Re-immunisering kan utføres i henhold til institusjonell praksis.

Anti-ovulatorisk behandling Menstruerende kvinner anbefales å startes med et anti-ovulatorisk middel, slik som Lupron før oppstart av det forberedende regimet. Behandlingen som gis vil være etter den behandlende legens skjønn.

Post-BMT-evaluering Pasienter vil bli fulgt under (i) den første post-BMT-perioden (ii) etter utskrivning til henvisende lege i henhold til standard praksis.