Reduceret intensitet BMT for immun dysregulatoriske og knoglemarvssvigtsyndromer ved brug af post-transplantation cyclophosphamid

Allogen blod- og marvstransplantation (alloBMT) er den eneste helbredende behandling for mange primære immundefekter (PID), immun dysregulatoriske syndromer (IDS) og arvelige knoglemarvssvigtsyndromer (IBMFS). De bedst rapporterede resultater er med human leukocytantigen (HLA)-matchede søskendedonorer, men kun 30 % af børn med behov for en BMT har en HLA-matchet søskende. Brug af alternative donorer er blevet begrænset af uacceptabelt høje rater af transplantationsrelateret dødelighed (TRM), graftafstødning, infektion og graft-versus-host-sygdom (GVHD). Regimer med reduceret intensitet (RIC) er blevet brugt til denne patientpopulation med forbedret overlevelse og nedsat TRM, men graftsvigt og vedvarende donorkimerisme er dukket op som væsentlige hindringer. Der er således et presserende behov for at udvikle en RIC-platform, der forbedrer overlevelse og mindsker TRM, samtidig med at donorengraftment maksimeres, hvilket er afgørende for helbredelse.

En stor og voksende mængde litteratur viser, at post-transplantation cyclophosphamid (PTCy) muliggør sikker og effektiv brug af HLA-matchede og mismatchede relaterede og ikke-relaterede donorer og haploidentiske relaterede donorer efter RIC alloBMT. PTCy tilbyder en unik mulighed for 1) at udvide donortilgængeligheden, 2) fremme holdbar indpodning af donorceller, 3) opnå lave rater af GVHD og TRM, 4) fremme robust immunrekonstitution og immunitet og 5) forkorte varigheden af ​​yderligere post- transplantationsimmunsuppression (IS), der kræves for at forhindre GVHD. Efterforskernes foreslåede platform er unikt egnet til succes i denne sammenhæng, for at udvide omfanget af RIC alloBMT med PTCy som en helbredende terapi for patienter med PID/IDS og IBMFS.

Dette er et fase II enkeltarmsforsøg til prospektivt at studere en RIC BMT med PTCy for at forbedre holdbar indpodning af donorceller og forbedre resultaterne for patienter med PID/IDS og IBMFS.

Behandlingsplan:

Indlagt centralt venekateter Anbringelse af et centralt venekateter med dobbelt lumen vil være påkrævet til administration af IV-medicin og transfusion af blodprodukter.

Evaluering før behandling Alle patienter vil kræve dokumentation for en detaljeret anamnese og fysisk undersøgelse og standardevaluering af hjerte-, lunge-, lever- og nyrefunktion. Alle patienter vil gennemgå sygdomsevaluering. Pre-BMT-blod vil blive udtaget til korrelative laboratorier.

Præparativt regime Alemtuzumab: administreret som en IV-infusion på dag -14 til -12. For patienter >10 kg, 3 mg IV testdosis over 2 timer efterfulgt af 10 mg IV over 2 timer på dag -14, 15 mg IV over 2 timer på dag -13 og 20 mg IV over 2 timer på dag -12. For patienter <10 kg er doserne 3 mg, 10 mg, 10 mg og 10 mg.

Fludarabin: administreret som en IV-infusion over 30 minutter på dag -7 til -3. Dosis vil være 30 mg/m2/dosis (justeret for nyrefunktionen).

Melphalan: Anbefales som en IV-infusion over 30-60 minutter, afhængig af volumen, på dag -3 og -2. Dosis vil være 70 mg/m2/dosis. Alternativt kan gives som 140 mg/m2/dosis som en enkelt dosis IV infusion pr. institutionelle standarder på dag -2. Andre institutionelle infusionsstandarder er acceptable og vil ikke være en protokolafvigelse.

Total kropsbestråling: 200 centigray (cGy) anterior-posterior-posterio-anterior (AP/PA) med 4 megavolt (MV) eller 6 MV fotoner ved 8 12 cGy/min på ordinationsstedet (gennemsnitlig adskillelse af målinger ved mediastinum, mave og hofter) vil blive administreret i en enkelt fraktion på dag -1. Dette er kun for patienter med PID/IDS.

Knoglemarvstransplantation Knoglemarv vil blive høstet og infunderet på dag 0. Institutionelle retningslinjer for infusion af knoglemarv (dvs. større eller mindre blodtypegruppe (ABO) inkompatibel knoglemarv osv.) vil blive fulgt. Marv-infusionen vil blive udført af udpegede medlemmer af BMT-teamet. Knoglemarvstransplantatet vil ikke blive manipuleret til at udtømme T-celler. Donoren vil blive høstet med et måludbytte på 4 x 10^8 nukleerede celler/kg modtagerens ideel kropsvægt (IBW). Det laveste acceptable udbytte er 2 x 10^8 nukleerede celler/kg. Klyngen af ​​differentiering (CD)-34+, CD4+, CD8+ og CD3+ celleantal i marven vil blive kvantificeret ved flowcytometri. Knoglemarvstransplantat skal hænges til tyngdekraften (ikke infunderes med en pumpe). Hvis det er muligt, bør den samlede infusionstid ikke være mere end fire timer.

GVHD profylakse

Post-transplantation Cyclophosphamid (PTCy) Cyclophosphamid (Cy) 50mg/kg vil blive givet på D+3 efter transplantation (inden for 60-72 timer efter marvinfusion) og på D+4 efter transplantation. Cyclophosphamid vil blive givet som en IV-infusion over 1-2 timer (afhængig af volumen). Dosering af cyclophosphamid er baseret på ideal kropsvægt for forsøgspersoner, hvis ideelle kropsvægt er mindre end eller lig med forsøgspersonernes faktiske kropsvægt. Nogle gange kan en forsøgspersons faktiske kropsvægt være mindre end hans/hendes ideelle kropsvægt, i hvilket tilfælde cyclophosphamid vil blive doseret ved hjælp af forsøgspersonens faktiske kropsvægt.

Patienterne vil blive instrueret i at øge væskemængden natten over før administration af cyclophosphamid. Hydrering med normalt saltvand ved 3 cc/kg/time iv vil blive startet 8 timer før cyclophosphamid, derefter vil hastigheden blive reduceret til 2 cc/kg/time i 1 time præ-cyclophosphamid og fortsættes i mindst 8 timer efter cyclophosphamid eller administreres efter institutionelle standarder. Mesna vil blive givet IV med 10 mg/kg/dosis samtidig med infusion af cyclophosphamid, efterfulgt af 40 mg/kg/dosis IV over 24 timer, eller administreret efter institutionelle standarder. Mesna dosis vil være baseret på den cyclophosphamid dosis, der gives. Den samlede daglige dosis af mesna er lig med 100 % af den samlede daglige dosis af cyclophosphamid.

Det er afgørende, at der ikke gives immunsuppressive midler før 24 timer efter afslutningen af ​​post-transplantationen af ​​cyclophosphamid. Dette inkluderer steroider som antiemetika. Steroider til sygdomsbehandling vil forsøge at blive fravænnet, men er tilladt, hvis fravænning ikke er mulig. Fysiologiske og stressdosis steroider er tilladt, hvis det er nødvendigt. Steroider er tilladt som præmedicin, hvis det er nødvendigt.

Tacrolimus På dag +5 vil patienter påbegynde profylakse med Tacrolimus (oral (PO) eller intravenøs (IV) i henhold til institutionelle standarder for at starte denne profylakse). Tacrolimus begynder på dag 5, mindst 24 timer efter afslutning af post-transplantation Cy. Startdosis for tacrolimus vil blive givet efter institutionelle standarder til voksne eller pædiatriske patienter. Den anbefalede, men ikke påkrævede, startdosis af tacrolimus er 0,015 mg/kg IBW/dosis IV over 4 timer hver 12. time. , eller pr. institutionel standard. Trough-niveauer af tacrolimus i serum bør måles omkring D+7, og dosis bør justeres baseret på dette niveau for at opretholde et niveau på 5-15 ng/ml. Tacrolimus bør omdannes til oral dosering, når patienten har et stabilt, terapeutisk niveau og er i stand til at tolerere mad eller anden oral medicin. For pædiatriske patienter er den orale dosering cirka to til fire gange IV-doseringen. Det anbefales, at serum-dalniveauer kontrolleres ved steady state efter enhver dosisændring og ved skift fra IV til oral for at sikre terapeutiske bundkoncentrationer. Lavkoncentrationer i serum bør derefter kontrolleres mindst ugentligt, og dosis justeres i overensstemmelse hermed for at opretholde et niveau på 5-15 ng/ml. Tacrolimus vil blive seponeret efter den sidste dosis på dag 60 for matchede relaterede donorer, dag 120 for matchede ikke-relaterede donorer og dag 180 for haploidentiske relaterede eller mismatchede ikke-relaterede donorer; eller kan fortsættes, hvis aktiv GVHD er til stede. Dette bør drøftes med PI.

Mycophenolsyremofetil (MMF) MMF vil blive givet i en dosis på 15 mg/kg PO tre gange dagligt (TID) (baseret på faktisk kropsvægt) med den maksimale totale daglige dosis, der ikke må overstige 3 gram (1 g PO TID). MMF-profylakse vil blive afbrudt efter den sidste dosis på dag 35.

Vækstfaktorstøtte Patienterne vil modtage Granulocyt-kolonistimulerende faktor (GCSF) (Filgrastim®) 5 µg/kg/d subkutan (SC) eller IV begyndende på dag 5 og fortsætter indtil det absolutte neutrofiltal (ANC) >1000/mm3 x 3 dage . Til brug i tilfælde af svampeinfektioner eller efterfølgende neutropeni (ANC <500/mm3), bør GCSF fortsættes efter den behandlende læges skøn.

Transfusionsstøtte Blodplade- og pakkede røde blodlegemer vil blive givet i henhold til gældende institutionelle anbefalinger.

Infektionsprofylakse og terapi Al infektionsprofylakse og terapi vil blive administreret og afbrudt i henhold til institutionelle krav. Følgende er kun anbefalinger.

i) Under præ-transplantationsevaluering vil patienter blive screenet for respiratorisk syncytialvirus (RSV) og influenza A og B, samt parainfluenza og andre respiratoriske vira, hvis de er symptomatiske. Analyser af disse vira skal være negative for at patienter kan blive indlagt til transplantation. Det bør overvejes at starte antiviral behandling, hvis det er positivt før transplantation.

ii) Mundhygiejne vil blive opretholdt i overensstemmelse med institutionelle standarder. iii) Antifungal profylakse vil blive administreret i overensstemmelse med institutionel praksis. Det er vigtigt at følge niveauerne af tacrolimus for patienter, der får en af ​​de antifungale azolmedicin. Kombinationen af ​​begge lægemidler kan hæve niveauerne af det immunsuppressive middel til toksiske niveauer. Hvis en patient på tacrolimus påbegyndes med en azol-svampemedicin, er en dosisreduktion af tacrolimus påkrævet, og niveauer bør opnås for at sikre, at patienterne ikke er i det toksiske område.

iv) Pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP) profylakse vil blive administreret i overensstemmelse med institutionel praksis. Anbefalinger omfatter administration under det forberedende regime og derefter genstart ca. en måned efter BMT (eller senere, hvis antallet af hvide blodlegemer (WBC) ikke genoprettes) og fortsættelse indtil mindst et år efter BMT.

v) Viral profylakse for herpes simplex-virus (HSV) og varicella zoster-virus (VZV) vil blive administreret i overensstemmelse med institutionel praksis. Anbefalinger inkluderer fortsættelse i mindst et år efter BMT og/eller mens du er på immunsuppressiv medicin.

vi) Profylaktiske og empiriske antibiotika samt intravenøst ​​immunglobulin (IVIg) vil blive administreret i henhold til institutionel praksis.

vii) Re-immunisering kan udføres i overensstemmelse med institutionel praksis.

Anti-ægløsningsbehandling Menstruerende kvinder anbefales at startes med et anti-ægløsningsmiddel, såsom Lupron, før påbegyndelse af den forberedende kur. Den administrerede behandling vil være efter den behandlende læges skøn.

Post-BMT-evaluering Patienterne vil blive fulgt i (i) den indledende post-BMT-periode (ii) efter udskrivelse til den henvisende læge i henhold til standardpraksis.