Verminderde intensiteit BMT voor immunodysregulatie en beenmergfalensyndromen met behulp van cyclofosfamide na transplantatie

Allogene bloed- en beenmergtransplantatie (alloBMT) is de enige curatieve therapie voor veel primaire immuundeficiënties (PID), immuundisregulerende syndromen (IDS) en erfelijke beenmergfalensyndromen (IBMFS). De best gerapporteerde resultaten zijn met humaan leukocytenantigeen (HLA)-gematchte broers of zussen, maar slechts 30% van de kinderen die een BMT nodig hebben, heeft een HLA-gematchte broer of zus. Het gebruik van alternatieve donoren is beperkt door onaanvaardbaar hoge percentages van transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM), transplantaatafstoting, infectie en graft-versus-host-ziekte (GVHD). Regimes met verminderde intensiteitsconditionering (RIC) zijn gebruikt voor deze patiëntenpopulatie met verbeterde overleving en verminderde TRM, maar transplantaatfalen en aanhoudend donorchimerisme zijn belangrijke obstakels geworden. Er is dus dringend behoefte aan de ontwikkeling van een RIC-platform dat de overleving verbetert en TRM vermindert en tegelijkertijd de donortransplantatie maximaliseert, wat essentieel is voor genezing.

Een grote en groeiende hoeveelheid literatuur toont aan dat cyclofosfamide (PTCy) na transplantatie het veilige en effectieve gebruik mogelijk maakt van HLA-gematchte en niet-overeenkomende gerelateerde en niet-verwante donoren en haploidentieke verwante donoren na RIC alloBMT. PTCy biedt een unieke kans om 1) donorbeschikbaarheid te verbreden, 2) duurzame enting van donorcellen te bevorderen, 3) lage percentages GVHD en TRM te bereiken, 4) robuuste immuunreconstitutie en immuniteit te bevorderen, en 5) de duur van aanvullende post- transplantatie immuunonderdrukking (IS) vereist om GVHD te voorkomen. Het door de onderzoekers voorgestelde platform is bij uitstek geschikt voor succes in deze context, om de reikwijdte van RIC alloBMT te verbreden met PTCy als curatieve therapie voor patiënten met PID/IDS en IBMFS.

Dit is een fase II-onderzoek met één arm om prospectief een RIC-BMT met PTCy te bestuderen om duurzame enting van donorcellen te verbeteren en de resultaten voor patiënten met PID/IDS en IBMFS te verbeteren.

Behandelplan:

Centrale veneuze verblijfskatheter Plaatsing van een centraal veneuze katheter met dubbel lumen is vereist voor toediening van IV-medicatie en transfusie van bloedproducten.

Evaluatie voorafgaand aan de behandeling Alle patiënten hebben documentatie nodig van een gedetailleerde anamnese en lichamelijk onderzoek en standaardevaluatie van de hart-, long-, lever- en nierfunctie. Alle patiënten zullen een ziekte-evaluatie ondergaan. Pre-BMT-bloed zal worden afgenomen voor correlatieve laboratoria.

Preparatief regime Alemtuzumab: toegediend als een intraveneus infuus op dag -14 tot -12. Voor patiënten >10 kg, 3 mg i.v. testdosis gedurende 2 uur gevolgd door 10 mg i.v. gedurende 2 uur op dag -14, 15 mg i.v. gedurende 2 uur op dag -13 en 20 mg i.v. gedurende 2 uur op dag -12. Voor patiënten <10 kg zijn de doses 3 mg, 10 mg, 10 mg en 10 mg.

Fludarabine: toegediend als een intraveneus infuus gedurende 30 minuten op dag -7 tot -3. De dosis is 30 mg/m2/dosis (aangepast aan de nierfunctie).

Melfalan: Aanbevolen om toe te dienen als een intraveneus infuus gedurende 30-60 minuten, afhankelijk van het volume, op dag -3 en -2. De dosis zal 70 mg/m2/dosis zijn. Als alternatief kan worden gegeven als 140 mg/m2/dosis als een enkelvoudige dosis IV-infusie volgens de standaarden van de instelling op dag -2. Andere institutionele infusiestandaarden zijn acceptabel en vormen geen protocolafwijking.

Totale lichaamsbestraling: 200 centigray (cGy) anterieur-posterieur-posterio-anterieur (AP/PA) met 4 megavolt (MV) of 6 MV fotonen bij 8-12 cGy/min op het punt van voorschrift (gemiddelde scheiding van metingen op mediastinum, buik en heupen) zal op dag -1 in één fractie worden toegediend. Dit is alleen voor patiënten met PID/IDS.

Beenmergtransplantatie Beenmerg wordt geoogst en geïnfundeerd op dag 0. Institutionele richtlijnen voor de infusie van beenmerg (d.w.z. grote of kleine bloedgroepgroep (ABO) onverenigbaar beenmerg, enz.) zal worden gevolgd. De merginfusie zal worden gedaan door aangewezen leden van het BMT-team. Het beenmergtransplantaat zal niet worden gemanipuleerd om T-cellen uit te putten. De donor wordt geoogst met een beoogde opbrengst van 4 x 10^8 cellen met kern/kg ideaal lichaamsgewicht (IBW) van de ontvanger. De laagste aanvaardbare opbrengst is 2 x 10^8 cellen met kern/kg. Het aantal clusters van differentiatie (CD)-34+, CD4+, CD8+ en CD3+-cellen in het beenmerg zal worden gekwantificeerd door middel van flowcytometrie. Beenmergtransplantaat moet aan de zwaartekracht worden opgehangen (niet doordrenkt met een pomp). Indien mogelijk mag de totale infusietijd niet langer zijn dan vier uur.

GVHD-profylaxe

Post-transplantatie Cyclofosfamide (PTCy) Cyclofosfamide (Cy) 50 mg/kg wordt gegeven op D+3 post-transplantatie (binnen 60-72 uur na merginfusie) en op D+4 post-transplantatie. Cyclofosfamide wordt toegediend als een intraveneus infuus gedurende 1-2 uur (afhankelijk van het volume). De dosering van cyclofosfamide is gebaseerd op het ideale lichaamsgewicht voor proefpersonen van wie het ideale lichaamsgewicht kleiner is dan of gelijk is aan het werkelijke lichaamsgewicht van de proefpersoon. Soms kan het werkelijke lichaamsgewicht van een proefpersoon lager zijn dan zijn/haar ideale lichaamsgewicht, in welk geval cyclofosfamide zal worden gedoseerd op basis van het werkelijke lichaamsgewicht van de proefpersoon.

Patiënten zullen worden geïnstrueerd om de vloeistoffen 's nachts te verhogen voordat cyclofosfamide wordt toegediend. Hydratatie met normale zoutoplossing van 3 cc/kg/uur iv wordt 8 uur voor cyclofosfamide gestart, daarna wordt de snelheid verlaagd tot 2 cc/kg/uur gedurende 1 uur pre-cyclofosfamide en voortgezet gedurende ten minste 8 uur na cyclofosfamide of beheerd volgens institutionele normen. Mesna zal intraveneus worden toegediend in een dosis van 10 mg/kg/dosis gelijktijdig met cyclofosfamide-infusie, gevolgd door 40 mg/kg/dosis IV gedurende 24 uur, of toegediend volgens de institutionele standaarden. De dosis Mesna zal gebaseerd zijn op de dosis cyclofosfamide die wordt gegeven. De totale dagelijkse dosis mesna is gelijk aan 100% van de totale dagelijkse dosis cyclofosfamide.

Het is van cruciaal belang dat er geen immunosuppressieve middelen worden gegeven tot 24 uur na voltooiing van de post-transplantatie Cyclofosfamide. Dit omvat steroïden als anti-emetica. Steroïden voor ziektebehandeling zullen proberen te worden gespeend, maar zijn toegestaan ​​als spenen niet mogelijk is. Fysiologische en stressdosissteroïden zijn indien nodig toegestaan. Steroïden zijn toegestaan ​​als pre-medicatie indien nodig.

Tacrolimus Op dag +5 beginnen patiënten met profylaxe met Tacrolimus (oraal (PO) of intraveneus (IV) volgens de instellingsnormen voor het starten van deze profylaxe). Tacrolimus begint op dag 5, ten minste 24 uur na voltooiing van post-transplantatie Cy. De startdosering van tacrolimus wordt gegeven volgens de standaarden van de instelling voor volwassen of pediatrische patiënten. De aanbevolen, maar niet vereiste, startdosering van tacrolimus is 0,015 mg/kg IBW/dosis IV gedurende 4 uur om de 12 uur. , of volgens institutionele standaard. Serum-dalspiegels van tacrolimus moeten worden gemeten rond D+7 en de dosis moet op basis van deze spiegel worden aangepast om een ​​spiegel van 5-15 ng/ml te behouden. Tacrolimus moet worden omgezet naar orale dosering wanneer de patiënt een stabiel, therapeutisch niveau heeft en voedsel of andere orale medicatie kan verdragen. Voor pediatrische patiënten is de orale dosering ongeveer twee tot vier keer de intraveneuze dosering. Het wordt aanbevolen om de dalconcentraties in het serum te controleren bij steady-state na elke dosisaanpassing en bij het overschakelen van i.v. op orale toediening om therapeutische dalconcentraties te garanderen. Serumdalconcentraties moeten daarna minimaal wekelijks worden gecontroleerd en de dosis moet dienovereenkomstig worden aangepast om een ​​niveau van 5-15 ng/ml te behouden. Tacrolimus zal worden stopgezet na de laatste dosis op dag 60 voor gematchte verwante donoren, dag 120 voor gematchte niet-verwante donoren en dag 180 voor haploidentieke verwante of niet-gematchte niet-verwante donoren; of kan worden voortgezet als actieve GVHD aanwezig is. Dit dient besproken te worden met de PI.

Mycofenolzuurmofetil (MMF) MMF wordt gegeven in een dosis van 15 mg/kg oraal driemaal daags (TID) (gebaseerd op het werkelijke lichaamsgewicht) met een maximale totale dagelijkse dosis van niet meer dan 3 gram (1 g PO TID). MMF-profylaxe wordt stopgezet na de laatste dosis op dag 35.

Groeifactorondersteuning Patiënten zullen Granulocyt-koloniestimulerende factor (GCSF) (Filgrastim®) 5 µg/kg/d subcutaan (SC) of IV ontvangen vanaf dag 5 en doorgaan tot het absolute aantal neutrofielen (ANC) >1000/mm3 x 3 dagen . Voor gebruik in het geval van schimmelinfecties of daaropvolgende neutropenie (ANC <500/mm3), moet GCSF worden voortgezet naar goeddunken van de behandelend arts.

Transfusieondersteuning Bloedplaatjestransfusies en erytrocytentransfusies zullen worden gegeven volgens de huidige institutionele aanbevelingen.

Infectieprofylaxe en -therapie Alle infectieprofylaxe en -therapie zal worden toegediend en stopgezet volgens de vereisten van de instelling. De volgende zijn slechts aanbevelingen.

i) Tijdens de evaluatie voorafgaand aan de transplantatie worden patiënten gescreend op respiratoir syncytieel virus (RSV) en influenza A en B, evenals op para-influenza en andere respiratoire virussen indien symptomatisch. Assays van deze virussen moeten negatief zijn voor patiënten die voor transplantatie worden opgenomen. Bij een positieve uitslag voorafgaand aan de transplantatie dient overwogen te worden antivirale therapie in te stellen.

ii) Mondhygiëne zal worden gehandhaafd volgens de institutionele normen. iii) Antifungale profylaxe zal worden toegediend volgens de institutionele gebruiken. Het is belangrijk om de tacrolimusspiegels te volgen voor patiënten die een van de azol-antischimmelmedicijnen krijgen. De combinatie van beide geneesmiddelen kan de niveaus van het immunosuppressivum tot toxische niveaus verhogen. Als een patiënt op tacrolimus wordt gestart met een azol-antischimmelmedicijn, is een dosisverlaging van de tacrolimus vereist en moeten niveaus worden bereikt om ervoor te zorgen dat patiënten niet in het toxische bereik zijn.

iv) Profylaxe van Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PJP) zal worden toegediend volgens de praktijken van de instelling. Aanbevelingen zijn onder meer toediening tijdens het voorbereidende regime en vervolgens opnieuw starten ongeveer een maand na BMT (of later als het aantal witte bloedcellen (WBC) niet herstelt) en voortzetting tot ten minste één jaar na BMT.

v) Virale profylaxe voor herpes simplex-virus (HSV) en varicella zoster-virus (VZV) zal worden toegediend volgens de praktijken van de instelling. Aanbevelingen zijn onder meer voortzetting gedurende ten minste één jaar na BMT en / of terwijl u immunosuppressieve medicatie gebruikt.

vi) Profylactische en empirische antibiotica evenals intraveneuze immunoglobuline (IVIg) zullen worden toegediend volgens de praktijken van de instelling.

vii) Herimmunisatie kan worden uitgevoerd volgens de praktijken van de instelling.

Anti-ovulatoire behandeling Bij menstruerende vrouwen wordt aanbevolen om te beginnen met een anti-ovulatoir middel, zoals Lupron, voordat met het preparatieve regime wordt begonnen. De toegepaste behandeling is ter beoordeling van de behandelend arts.

Post-BMT-evaluatie Patiënten zullen worden gevolgd tijdens (i) de initiële post-BMT-periode (ii) na ontslag naar de verwijzende arts volgens de standaardpraktijk.