Minskad intensitet BMT för immun dysregulatoriska och benmärgssviktsyndrom med post-transplantation cyklofosfamid

Allogen blod- och märgstransplantation (alloBMT) är den enda botande behandlingen för många primära immunbrister (PID), immundysregulatoriska syndrom (IDS) och ärftliga benmärgssviktsyndrom (IBMFS). De bäst rapporterade resultaten är med humana leukocytantigen (HLA)-matchade syskondonatorer, men endast 30 % av barnen i behov av en BMT har ett HLA-matchat syskon. Användning av alternativa donatorer har begränsats av oacceptabelt höga frekvenser av transplantationsrelaterad dödlighet (TRM), transplantatavstötning, infektion och transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD). Regimer med reducerad intensitet (RIC) har använts för denna patientpopulation med förbättrad överlevnad och minskad TRM, men transplantatfel och ihållande donatorchimerism har dykt upp som betydande hinder. Det finns alltså ett akut behov av att utveckla en RIC-plattform som förbättrar överlevnaden och minskar TRM samtidigt som donatorinplanteringen maximeras, vilket är avgörande för att bota.

En stor och växande mängd litteratur visar att cyklofosfamid efter transplantation (PTCy) möjliggör säker och effektiv användning av HLA-matchade och felmatchade relaterade och icke-relaterade givare och haploidentiska relaterade givare efter RIC alloBMT. PTCy erbjuder en unik möjlighet att 1) ​​bredda givartillgängligheten, 2) främja varaktig intransplantation av givarceller, 3) uppnå låga nivåer av GVHD och TRM, 4) främja robust immunrekonstitution och immunitet och 5) förkorta varaktigheten av ytterligare post- transplantationsimmunsuppression (IS) som krävs för att förhindra GVHD. Utredarnas föreslagna plattform är unikt lämpad för framgång i detta sammanhang, för att bredda omfattningen av RIC alloBMT med PTCy som en botande terapi för patienter med PID/IDS och IBMFS.

Detta är en fas II-enarmsstudie för att prospektivt studera en RIC BMT med PTCy för att förbättra varaktig engraftment av donatorceller och förbättra resultaten för patienter med PID/IDS och IBMFS.

Behandlingsplan:

Inneliggande central venkateter Placering av en central venkateter med dubbel lumen kommer att krävas för administrering av IV-läkemedel och transfusion av blodprodukter.

Utvärdering före behandling Alla patienter kommer att behöva dokumentation av en detaljerad historia och fysisk undersökning och standardutvärdering av hjärt-, lung-, lever- och njurfunktion. Alla patienter kommer att genomgå sjukdomsutvärdering. Pre-BMT-blod kommer att tas för korrelativa laborationer.

Preparativ regim Alemtuzumab: administreras som en IV-infusion dagarna -14 till -12. För patienter >10 kg, 3 mg IV testdos under 2 timmar följt av 10 mg IV under 2 timmar på dag -14, 15 mg IV under 2 timmar på dag -13 och 20 mg IV under 2 timmar på dag -12. För patienter <10 kg är doserna 3 mg, 10 mg, 10 mg och 10 mg.

Fludarabin: administreras som en IV-infusion under 30 minuter på dagarna -7 till -3. Dosen kommer att vara 30 mg/m2/dos (justerad för njurfunktion).

Melphalan: Rekommenderas att administreras som en IV-infusion under 30-60 minuter, beroende på volym, dag -3 och -2. Dosen kommer att vara 70 mg/m2/dos. Alternativt kan ges som 140 mg/m2/dos som en engångsdos IV-infusion enligt institutionella standarder på dag -2. Andra institutionella infusionsstandarder är acceptabla och kommer inte att vara en protokollavvikelse.

Total kroppsbestrålning: 200 centigray (cGy) anterior-posterior-posterio-anterior (AP/PA) med 4 megavolt (MV) eller 6 MV fotoner vid 8 12 cGy/min vid ordinationspunkten (genomsnittlig separation av mätningar vid mediastinum, buken och höfterna) kommer att administreras i en enda fraktion på dag -1. Detta är endast för patienter med PID/IDS.

Benmärgstransplantation Benmärg kommer att skördas och infunderas på dag 0. Institutionella riktlinjer för infusion av benmärg (dvs. major eller minor blood group group (ABO) inkompatibel benmärg etc.) kommer att följas. Märgsinfusionen kommer att göras av utsedda medlemmar i BMT-teamet. Benmärgstransplantatet kommer inte att manipuleras för att tömma T-celler. Donatorn kommer att skördas med ett målutbyte på 4 x 10^8 kärnförsedda celler/kg mottagarens idealkroppsvikt (IBW). Det lägsta acceptabla utbytet är 2 x 10^8 kärnförsedda celler/kg. Antalet celler av differentiering (CD)-34+, CD4+, CD8+ och CD3+ i märgen kommer att kvantifieras med flödescytometri. Benmärgstransplantat ska hängas till gravitationen (inte infunderas med en pump). Om möjligt bör den totala infusionstiden inte vara mer än fyra timmar.

GVHD-profylax

Cyklofosfamid (PTCy) efter transplantation Cyklofosfamid (Cy) 50 mg/kg kommer att ges på D+3 efter transplantation (inom 60-72 timmar efter märgsinfusion) och på D+4 efter transplantation. Cyklofosfamid kommer att ges som en IV-infusion under 1-2 timmar (beroende på volym). Doseringen av cyklofosfamid baseras på ideal kroppsvikt för försökspersoner vars ideala kroppsvikt är mindre än eller lika med försökspersoners faktiska kroppsvikt. Ibland kan en försökspersons faktiska kroppsvikt vara mindre än hans/hennes ideala kroppsvikt, i vilket fall cyklofosfamid kommer att doseras med hjälp av försökspersonens faktiska kroppsvikt.

Patienterna kommer att instrueras att öka vätskorna över natten före administrering av cyklofosfamid. Hydrering med normal koksaltlösning vid 3 cc/kg/timme iv kommer att påbörjas 8 timmar före cyklofosfamid, därefter kommer hastigheten att reduceras till 2 cc/kg/timme under 1 timme pre-cyklofosfamid och fortsätta i minst 8 timmar efter cyklofosfamid eller administreras enligt institutionella standarder. Mesna kommer att ges IV med 10 mg/kg/dos samtidigt med cyklofosfamidinfusion, följt av 40 mg/kg/dos IV under 24 timmar, eller administreras enligt institutionella standarder. Mesna-dosen kommer att baseras på den cyklofosfamiddos som ges. Den totala dagliga dosen av mesna är lika med 100 % av den totala dagliga dosen av cyklofosfamid.

Det är avgörande att inga immunsuppressiva medel ges förrän 24 timmar efter avslutad post-transplantation av cyklofosfamid. Detta inkluderar steroider som antiemetika. Steroider för sjukdomsbehandling kommer att försöka avvänjas men är tillåtna om avvänjning inte är möjlig. Fysiologiska steroider och stressdoser är tillåtna vid behov. Steroider är tillåtna som premediciner vid behov.

Takrolimus På dag +5 kommer patienter att påbörja profylax med Takrolimus (oral (PO) eller intravenös (IV) enligt institutionella standarder för att starta denna profylax). Takrolimus börjar på dag 5, minst 24 timmar efter avslutad posttransplantation Cy. Startdosen för takrolimus kommer att ges enligt institutionella standarder för vuxna eller pediatriska patienter. Den rekommenderade, men inte nödvändiga, startdosen av takrolimus är 0,015 mg/kg IBW/dos IV under 4 timmar var 12:e timme. , eller enligt institutionell standard. Lägsta nivåer av takrolimus i serum bör mätas runt D+7 och dosen bör justeras baserat på denna nivå för att bibehålla en nivå på 5-15 ng/ml. Takrolimus bör omvandlas till oral dosering när patienten har en stabil, terapeutisk nivå och kan tolerera mat eller andra orala läkemedel. För pediatriska patienter är den orala doseringen ungefär två till fyra gånger IV-doseringen. Det rekommenderas att dalvärdena i serum kontrolleras vid steady state efter all dosändring och vid byte från IV till oral för att säkerställa terapeutiska dalkoncentrationer. Lägsta koncentrationer i serum bör därefter kontrolleras minst en gång i veckan och dosen justeras därefter för att bibehålla en nivå på 5-15 ng/ml. Takrolimus kommer att avbrytas efter den sista dosen på dag 60 för matchade relaterade donatorer, dag 120 för matchade orelaterade donatorer och dag 180 för haploidentiskt relaterade eller felmatchade orelaterade donatorer; eller kan fortsätta om aktiv GVHD är närvarande. Detta bör diskuteras med PI.

Mykofenolsyramofetil (MMF) MMF kommer att ges i en dos av 15 mg/kg PO tre gånger dagligen (TID) (baserat på faktisk kroppsvikt) med den maximala totala dagliga dosen inte överstiga 3 gram (1 g PO TID). MMF-profylax kommer att avbrytas efter den sista dosen dag 35.

Tillväxtfaktorstöd Patienterna kommer att få Granulocyt-kolonistimulerande faktor (GCSF) (Filgrastim®) 5 µg/kg/d subkutant (SC) eller IV från och med dag 5 och fortsätter tills det absoluta antalet neutrofiler (ANC) >1000/mm3 x 3 dagar . För användning vid svampinfektioner eller efterföljande neutropeni (ANC <500/mm3), bör GCSF fortsätta efter bedömning av den behandlande läkaren.

Transfusionsstöd Transfusioner av blodplättar och packade röda blodkroppar kommer att ges enligt gällande institutionella rekommendationer.

Infektionsprofylax och terapi All infektionsprofylax och terapi kommer att administreras och avbrytas enligt institutionella krav. Följande är endast rekommendationer.

i) Under utvärdering före transplantation kommer patienter att screenas för respiratoriskt syncytialvirus (RSV) och influensa A och B, samt parainfluensa och andra respiratoriska virus om de är symtomatiska. Analyser av dessa virus måste vara negativa för att patienter ska kunna tas in för transplantation. Man bör överväga att inleda antiviral behandling om den är positiv före transplantation.

ii) Munhygien kommer att upprätthållas enligt institutionella standarder. iii) Antifungal profylax kommer att administreras enligt institutionell praxis. Det är viktigt att följa nivåerna av takrolimus för patienter som får en av de antimykotiska azolläkemedlen. Kombinationen av båda läkemedlen kan höja nivåerna av det immunsuppressiva medlet till toxiska nivåer. Om en patient som behandlas med takrolimus påbörjas med ett antimykotisk azolläkemedel, krävs en dosreduktion av takrolimus och nivåer bör erhållas för att säkerställa att patienterna inte är i det toxiska intervallet.

iv) Pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP) profylax kommer att administreras enligt institutionell praxis. Rekommendationer inkluderar administrering under den förberedande regimen och sedan omstart cirka en månad efter BMT (eller senare om antalet vita blodkroppar (WBC) inte återhämtar sig) och fortsättning till minst ett år efter BMT.

v) Viral profylax för herpes simplex-virus (HSV) och varicella zoster-virus (VZV) kommer att administreras enligt institutionell praxis. Rekommendationer inkluderar fortsättning i minst ett år efter BMT och/eller under behandling med immunsuppressiva läkemedel.

vi) Profylaktiska och empiriska antibiotika samt intravenöst immunglobulin (IVIg) kommer att administreras enligt institutionell praxis.

vii) Återimmunisering kan utföras enligt institutionell praxis.

Anti-ägglossningsbehandling. Menstruerande kvinnor rekommenderas att påbörjas med ett anti-ägglossningsmedel, såsom Lupron, innan den förberedande behandlingen påbörjas. Behandlingen som ges kommer att avgöras av den behandlande läkaren.

Utvärdering efter BMT Patienterna kommer att följas under (i) den första perioden efter BMT (ii) efter utskrivning till den remitterande läkaren enligt standardpraxis.