BMT à intensité réduite pour les syndromes de dysrégulation immunitaire et d'insuffisance de la moelle osseuse à l'aide de cyclophosphamide post-transplantation

La greffe allogénique de sang et de moelle osseuse (alloBMT) est le seul traitement curatif pour de nombreux déficits immunitaires primaires (PID), syndromes de dérégulation immunitaire (IDS) et syndromes d'insuffisance médullaire héréditaire (IBMFS). Les meilleurs résultats rapportés concernent les donneurs de frères et sœurs compatibles avec l'antigène leucocytaire humain (HLA). L'utilisation de donneurs alternatifs a été limitée par des taux élevés inacceptables de mortalité liée à la greffe (TRM), de rejet de greffe, d'infection et de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Des régimes de conditionnement à intensité réduite (RIC) ont été utilisés pour cette population de patients avec une meilleure survie et une diminution de la TRM, mais l'échec de la greffe et le chimérisme soutenu du donneur sont apparus comme des obstacles importants. Ainsi, il est urgent de développer une plateforme RIC qui améliore la survie et diminue la TRM tout en maximisant la prise de greffe du donneur, qui est essentielle pour la guérison.

Un nombre important et croissant de littérature démontre que le cyclophosphamide post-transplantation (PTCy) permet l'utilisation sûre et efficace de donneurs apparentés et non apparentés HLA compatibles et non appariés et de donneurs apparentés haploidentiques après RIC alloBMT. PTCy offre une opportunité unique pour 1) élargir la disponibilité des donneurs, 2) promouvoir une prise de greffe durable des cellules du donneur, 3) atteindre de faibles taux de GVHD et de TRM, 4) favoriser une reconstitution immunitaire et une immunité robustes, et 5) raccourcir la durée de post- immunosuppression (IS) de greffe nécessaire pour prévenir la GVHD. La plate-forme proposée par les chercheurs est particulièrement adaptée au succès dans ce contexte, pour élargir la portée du RIC alloBMT avec PTCy en tant que thérapie curative pour les patients atteints de PID/IDS et IBMFS.

Il s'agit d'un essai de phase II à un seul bras pour étudier de manière prospective un RIC BMT avec PTCy afin d'améliorer la prise de greffe durable des cellules du donneur et d'améliorer les résultats pour les patients atteints de PID/IDS et IBMFS.

Plan de traitement:

Cathéter veineux central à demeure Le placement d'un cathéter veineux central à double lumière sera nécessaire pour l'administration de médicaments IV et la transfusion de produits sanguins.

Évaluation avant le traitement Tous les patients auront besoin d'une documentation d'antécédents détaillés, d'un examen physique et d'une évaluation standard des fonctions cardiaque, pulmonaire, hépatique et rénale. Tous les patients subiront une évaluation de la maladie. Le sang pré-BMT sera prélevé pour les laboratoires corrélatifs.

Schéma préparatoire Alemtuzumab : administré en perfusion IV les jours -14 à -12. Pour les patients > 10 kg, dose test de 3 mg IV sur 2 heures suivie de 10 mg IV sur 2 heures le jour -14, 15 mg IV sur 2 heures le jour -13 et 20 mg IV sur 2 heures le jour -12. Pour les patients < 10 kg, les doses sont de 3 mg, 10 mg, 10 mg et 10 mg.

Fludarabine : administrée en perfusion IV de 30 minutes les jours -7 à -3. La dose sera de 30 mg/m2/dose (ajustée en fonction de la fonction rénale).

Melphalan : Recommandé pour être administré en perfusion IV de 30 à 60 minutes, selon le volume, les jours -3 et -2. La dose sera de 70 mg/m2/dose. Alternativement, peut être administré à raison de 140 mg/m2/dose en une seule perfusion IV selon les normes institutionnelles au jour -2. D'autres normes de perfusion institutionnelles sont acceptables et ne constitueront pas une déviation du protocole.

Irradiation corporelle totale : 200 centigray (cGy) antéro-postérieur-postérieur (AP/PA) avec des photons de 4 mégavolts (MV) ou 6 MV à 8 12 cGy/min au point de prescription (séparation moyenne des mesures au niveau du médiastin, abdomen et hanches) seront administrés en une seule fraction au jour -1. Ceci est uniquement pour les patients atteints de PID/IDS.

Greffe de moelle osseuse La moelle osseuse sera prélevée et perfusée au jour 0. Directives institutionnelles pour la perfusion de moelle osseuse (c. groupes sanguins majeurs ou mineurs (ABO), moelle osseuse incompatible, etc.) seront suivies. L'infusion de moelle sera effectuée par des membres désignés de l'équipe BMT. La greffe de moelle osseuse ne sera pas manipulée pour épuiser les lymphocytes T. Le donneur sera récolté avec un rendement cible de 4 x 10 ^ 8 cellules nucléées / kg de poids corporel idéal (IBW) du receveur. Le rendement acceptable le plus bas est de 2 x 10^8 cellules nucléées/kg. Le nombre de cellules de différenciation (CD)-34+, CD4+, CD8+ et CD3+ dans la moelle sera quantifié par cytométrie en flux. La greffe de moelle osseuse doit être suspendue à la gravité (et non perfusée avec une pompe). Si possible, la durée totale de la perfusion ne doit pas dépasser quatre heures.

Prophylaxie GVHD

Post-transplantation Cyclophosphamide (PTCy) Cyclophosphamide (Cy) 50 mg/kg sera administré à J+3 post-transplantation (dans les 60 à 72 heures suivant la perfusion de moelle) et à J+4 post-transplantation. Le cyclophosphamide sera administré en perfusion IV sur 1 à 2 heures (selon le volume). Le dosage du cyclophosphamide est basé sur le poids corporel idéal pour les sujets dont le poids corporel idéal est inférieur ou égal au poids corporel réel des sujets. À l'occasion, le poids corporel réel d'un sujet peut être inférieur à son poids corporel idéal, auquel cas le cyclophosphamide sera dosé en utilisant le poids corporel réel du sujet.

Les patients seront invités à augmenter les liquides pendant la nuit avant l'administration de cyclophosphamide. L'hydratation avec une solution saline normale à 3 cc/kg/h iv débutera 8 h avant le cyclophosphamide, puis le débit sera réduit à 2 cc/kg/h pendant 1 h avant le cyclophosphamide et poursuivi pendant au moins 8 h après le cyclophosphamide ou administré selon les normes institutionnelles. Mesna sera administré IV à 10 mg/kg/dose en même temps que la perfusion de cyclophosphamide, suivi de 40 mg/kg/dose IV sur 24 heures, ou administré selon les normes institutionnelles. La dose de mesna sera basée sur la dose de cyclophosphamide administrée. La dose quotidienne totale de mesna est égale à 100 % de la dose quotidienne totale de cyclophosphamide.

Il est crucial qu'aucun agent immunosuppresseur ne soit administré avant 24 heures après la fin du cyclophosphamide post-transplantation. Cela inclut les stéroïdes comme anti-émétiques. Les stéroïdes pour le traitement de la maladie tenteront d'être sevrés mais sont autorisés si le sevrage n'est pas possible. Les stéroïdes physiologiques et à dose de stress sont autorisés si nécessaire. Les stéroïdes sont autorisés comme prémédication si nécessaire.

Tacrolimus Au jour +5, les patients commenceront la prophylaxie avec du tacrolimus (oral (PO) ou intraveineux (IV) selon les normes institutionnelles pour commencer cette prophylaxie). Le tacrolimus commence le jour 5, au moins 24 heures après la fin de la Cy post-transplantation. La dose initiale de tacrolimus sera administrée selon les normes institutionnelles pour les patients adultes ou pédiatriques. La dose recommandée, mais non obligatoire, La dose initiale de tacrolimus est de 0,015 mg/kg IBW/dose IV sur 4 heures toutes les 12 heures. , ou par norme institutionnelle. Les taux sériques résiduels de tacrolimus doivent être mesurés vers J+7 et la dose doit être ajustée en fonction de ce taux pour maintenir un taux de 5 à 15 ng/ml. Le tacrolimus doit être converti en administration orale lorsque le patient a un niveau thérapeutique stable et est capable de tolérer les aliments ou d'autres médicaments oraux. Pour les patients pédiatriques, la dose orale est d'environ deux à quatre fois la dose IV. Il est recommandé de vérifier les concentrations sériques minimales à l'état d'équilibre après toute modification de la dose et lors du passage de la voie IV à la voie orale afin de garantir les concentrations thérapeutiques minimales. Les concentrations sériques minimales doivent ensuite être vérifiées au moins une fois par semaine et la dose doit être ajustée en conséquence pour maintenir un niveau de 5 à 15 ng/ml. Le tacrolimus sera interrompu après la dernière dose au jour 60 pour les donneurs apparentés appariés, au jour 120 pour les donneurs non apparentés appariés et au jour 180 pour les donneurs apparentés haploidentiques ou non appariés ; ou peut être poursuivi si une GVHD active est présente. Cela devrait être discuté avec le PI.

Acide mycophénolique mofétil (MMF) Le MMF sera administré à une dose de 15 mg/kg PO trois fois par jour (TID) (en fonction du poids corporel réel) avec une dose quotidienne totale maximale ne dépassant pas 3 grammes (1 g PO TID). La prophylaxie au MMF sera interrompue après la dernière dose au jour 35.

Soutien du facteur de croissance Les patients recevront le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF) (Filgrastim®) 5 µg/kg/j sous-cutané (SC) ou IV à partir du jour 5 et jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm3 x 3 jours . Pour une utilisation en cas d'infections fongiques ou de neutropénie ultérieure (ANC <500/mm3), le GCSF doit être poursuivi à la discrétion du médecin traitant.

Soutien transfusionnel Les transfusions de plaquettes et de concentrés de globules rouges seront administrées conformément aux recommandations institutionnelles en vigueur.

Prophylaxie et traitement des infections Toute prophylaxie et traitement des infections sera administrée et interrompue conformément aux exigences de l'établissement. Ce qui suit ne sont que des recommandations.

i) Au cours de l'évaluation pré-transplantation, les patients seront soumis à un dépistage du virus respiratoire syncytial (VRS) et de la grippe A et B, ainsi que du parainfluenza et d'autres virus respiratoires s'ils sont symptomatiques. Les dosages de ces virus doivent être négatifs pour que les patients soient admis pour une greffe. Il faut envisager l'instauration d'un traitement antiviral en cas de résultat positif avant la greffe.

ii) L'hygiène buccale sera maintenue conformément aux normes institutionnelles. iii) La prophylaxie antifongique sera administrée conformément aux pratiques institutionnelles. Il est important de suivre les niveaux de tacrolimus pour les patients recevant l'un des médicaments antifongiques azolés. La combinaison des deux médicaments peut élever les niveaux de l'immunosuppresseur à des niveaux toxiques. Si un patient sous tacrolimus commence à prendre un médicament antifongique azolé, une réduction de la dose de tacrolimus est nécessaire et les niveaux doivent être obtenus pour s'assurer que les patients ne se situent pas dans la plage toxique.

iv) La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PPJ) sera administrée conformément aux pratiques institutionnelles. Les recommandations incluent l'administration pendant le régime préparatoire, puis le redémarrage environ un mois après la GMO (ou plus tard si le nombre de globules blancs (WBC) ne se rétablit pas) et la poursuite jusqu'à au moins un an après la GMO.

v) La prophylaxie virale contre le virus de l'herpès simplex (HSV) et le virus varicelle-zona (VZV) sera administrée conformément aux pratiques institutionnelles. Les recommandations incluent la poursuite pendant au moins un an après la GMO et/ou pendant la prise de médicaments immunosuppresseurs.

vi) Des antibiotiques prophylactiques et empiriques ainsi que des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) seront administrés selon les pratiques institutionnelles.

vii) La revaccination peut être effectuée conformément aux pratiques institutionnelles.

Traitement anti-ovulatoire Il est recommandé aux femmes menstruées de commencer un traitement anti-ovulatoire, tel que Lupron, avant le début du régime préparatoire. Le traitement administré sera à la discrétion du médecin traitant.

Évaluation post-GMO Les patients seront suivis pendant (i) la période post-GMO initiale (ii) après la sortie chez le médecin traitant conformément à la pratique standard.