Snížená intenzita BMT pro syndromy imunitní dysregulace a selhání kostní dřeně pomocí potransplantačního cyklofosfamidu

Alogenní transplantace krve a dřeně (alloBMT) je jedinou léčebnou terapií mnoha primárních imunitních nedostatků (PID), imunitních dysregulačních syndromů (IDS) a dědičných syndromů selhání kostní dřeně (IBMFS). Nejlépe uváděné výsledky jsou u dárců sourozeneckého shodného lidského leukocytárního antigenu (HLA), avšak pouze 30 % dětí, které potřebují BMT, má sourozence shodného s HLA. Použití alternativních dárců bylo omezeno nepřijatelně vysokou mírou mortality související s transplantací (TRM), odmítnutí štěpu, infekce a reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). U této populace pacientů byly použity režimy kondicionování se sníženou intenzitou (RIC) se zlepšeným přežitím a sníženou TRM, ale selhání štěpu a trvalý chimérismus dárců se ukázaly jako významné překážky. Existuje tedy naléhavá potřeba vyvinout platformu RIC, která zlepšuje přežití a snižuje TRM a zároveň maximalizuje přihojení dárce, což je nezbytné pro vyléčení.

Velké a rostoucí množství literatury ukazuje, že potransplantační cyklofosfamid (PTCy) umožňuje bezpečné a efektivní použití HLA-shodných a neshodných příbuzných a nepříbuzných dárců a haploidentických příbuzných dárců po RIC alloBMT. PTCy nabízí jedinečnou příležitost 1) rozšířit dostupnost dárců, 2) podpořit trvalé přihojení dárcovských buněk, 3) dosáhnout nízké míry GVHD a TRM, 4) podpořit silnou imunitní rekonstituci a imunitu a 5) zkrátit dobu trvání dalších post- transplantační imunitní suprese (IS) nutná k prevenci GVHD. Platforma navržená výzkumnými pracovníky je jedinečně vhodná pro úspěch v tomto kontextu pro rozšíření rozsahu RIC alloBMT s PTCy jako kurativní terapie pro pacienty s PID/IDS a IBMFS.

Toto je jednoramenná studie fáze II, která prospektivně studuje RIC BMT s PTCy ke zlepšení trvalého přihojení dárcovských buněk a zlepšení výsledků u pacientů s PID/IDS a IBMFS.

Léčebný plán:

Zavedený centrální žilní katétr Pro podávání IV léků a transfuze krevních produktů bude nutné zavedení centrálního žilního katétru s dvojitým lumenem.

Vyhodnocení před léčbou Všichni pacienti budou vyžadovat dokumentaci podrobné anamnézy a fyzikálního vyšetření a standardní vyhodnocení funkce srdce, plic, jater a ledvin. Všichni pacienti podstoupí vyšetření onemocnění. Krev před BMT bude odebrána pro korelační laboratoře.

Preparativní režim Alemtuzumab: podává se jako IV infuze ve dnech -14 až -12. Pro pacienty >10 kg, 3 mg IV testovací dávka během 2 hodin následovaná 10 mg IV během 2 hodin v den -14, 15 mg IV během 2 hodin v den -13 a 20 mg IV během 2 hodin v den -12. Pro pacienty <10 kg jsou dávky 3 mg, 10 mg, 10 mg a 10 mg.

Fludarabin: podává se jako IV infuze po dobu 30 minut ve dnech -7 až -3. Dávka bude 30 mg/m2/dávka (upravená podle funkce ledvin).

Melfalan: Doporučuje se podávat jako IV infuze po dobu 30-60 minut, v závislosti na objemu, ve dnech -3 a -2. Dávka bude 70 mg/m2/dávka. Alternativně může být podán jako 140 mg/m2/dávka jako jednorázová IV infuze podle ústavních standardů v den -2. Jiné institucionální infuzní standardy jsou přijatelné a nebudou odchylkou od protokolu.

Celkové ozáření těla: 200 centigray (cGy) anterior-posterior-posterio-anterior (AP/PA) se 4 megavolty (MV) nebo 6 MV fotony při 8 12 cGy/min v místě předpisu (průměrná separace měření v mediastinu, břicho a boky) budou podávány v jedné frakci v den -1. Toto je pouze pro pacienty s PID/IDS.

Transplantace kostní dřeně Kostní dřeň bude odebrána a podána infuzí v den 0. Institucionální směrnice pro infuzi kostní dřeně (t.j. hlavní nebo vedlejší krevní skupina (ABO) nekompatibilní kostní dřeň atd.). Infuzi dřeně budou provádět určení členové týmu BMT. Štěp kostní dřeně nebude manipulován za účelem vyčerpání T buněk. Dárce bude odebrán s cílovým výtěžkem 4 x 10^8 jaderných buněk/kg ideální tělesné hmotnosti příjemce (IBW). Nejnižší přijatelný výtěžek je 2 x 10^8 jaderných buněk/kg. Počet shluků diferenciačních (CD)-34+, CD4+, CD8+ a CD3+ buněk ve dřeni bude kvantifikován průtokovou cytometrií. Štěp kostní dřeně by měl být zavěšen na gravitaci (ne napuštěný pumpou). Pokud je to možné, celková doba infuze by neměla být delší než čtyři hodiny.

Profylaxe GVHD

Potransplantační cyklofosfamid (PTCy) Cyklofosfamid (Cy) 50 mg/kg bude podán D+3 po transplantaci (během 60-72 hodin po infuzi kostní dřeně) a D+4 po transplantaci. Cyklofosfamid bude podáván jako IV infuze po dobu 1-2 hodin (v závislosti na objemu). Dávkování cyklofosfamidu je založeno na ideální tělesné hmotnosti pro subjekty, jejichž ideální tělesná hmotnost je nižší nebo rovna skutečné tělesné hmotnosti subjektů. Příležitostně může být skutečná tělesná hmotnost subjektu nižší než jeho/její ideální tělesná hmotnost, v takovém případě bude cyklofosfamid dávkován s použitím skutečné tělesné hmotnosti subjektu.

Pacienti budou poučeni, aby před podáním cyklofosfamidu zvýšili tekutiny přes noc. Hydratace normálním fyziologickým roztokem při 3 cc/kg/h iv se zahájí 8 h před cyklofosfamidem, pak se rychlost sníží na 2 cc/kg/h po dobu 1 h před cyklofosfamidem a pokračuje se alespoň 8 h po cyklofosfamide. nebo spravovány podle institucionálních standardů. Mesna bude podávána iv v dávce 10 mg/kg/dávka souběžně s infuzí cyklofosfamidu, následovaná 40 mg/kg/dávka iv během 24 hodin, nebo bude podávána podle ústavních standardů. Dávka Mesna bude založena na podávané dávce cyklofosfamidu. Celková denní dávka mesny se rovná 100 % celkové denní dávky cyklofosfamidu.

Je zásadní, aby nebyla podávána žádná imunosupresiva do 24 hodin po dokončení potransplantačního cyklofosfamidu. To zahrnuje steroidy jako antiemetika. Steroidy pro léčbu onemocnění se pokusí o odstavení, ale jsou povoleny, pokud odstavení není možné. V případě potřeby jsou povoleny fyziologické a stresové dávky steroidů. V případě potřeby jsou jako premedikace povoleny steroidy.

Takrolimus V den +5 zahájí pacienti profylaxi takrolimem (perorální (PO) nebo intravenózní (IV) podle institucionálních standardů pro zahájení této profylaxe). Takrolimus začíná 5. den, nejméně 24 hodin po dokončení potransplantačního Cy. Počáteční dávka takrolimu bude podávána podle institucionálních standardů pro dospělé nebo dětské pacienty. Doporučená, ale nepožadovaná, Počáteční dávka takrolimu je 0,015 mg/kg tělesné hmotnosti/dávka IV po dobu 4 hodin každých 12 hodin. nebo podle institucionálního standardu. Minimální hladiny takrolimu v séru by měly být měřeny kolem D+7 a dávka by měla být upravena na základě této hladiny, aby se udržela hladina 5-15 ng/ml. Takrolimus by měl být převeden na perorální dávkování, když má pacient stabilní terapeutickou hladinu a je schopen tolerovat jídlo nebo jiné perorální léky. U pediatrických pacientů je perorální dávkování přibližně dvojnásobkem až čtyřnásobkem intravenózního dávkování. Doporučuje se kontrolovat minimální sérové ​​hladiny v ustáleném stavu po jakékoli úpravě dávky a při přechodu z IV na perorální, aby byly zajištěny terapeutické minimální koncentrace. Minimální sérové ​​koncentrace by poté měly být kontrolovány minimálně jednou týdně a dávka by měla být odpovídajícím způsobem upravena tak, aby se udržela hladina 5-15 ng/ml. Takrolimus bude vysazen po poslední dávce 60. den u shodných příbuzných dárců, 120. den u shodných nepříbuzných dárců a 180. den u haploidenticky příbuzných nebo neshodných nepříbuzných dárců; nebo může pokračovat, pokud je přítomna aktivní GVHD. To by mělo být projednáno s PI.

Mykofenolová kyselina mofetil (MMF) MMF bude podáván v dávce 15 mg/kg PO třikrát denně (TID) (na základě skutečné tělesné hmotnosti), přičemž maximální celková denní dávka nepřesáhne 3 gramy (1 g PO TID). Profylaxe MMF bude ukončena po poslední dávce 35.

Podpora růstového faktoru Pacienti budou dostávat faktor stimulující kolonie granulocytů (GCSF) (Filgrastim®) 5 µg/kg/d subkutánně (SC) nebo IV počínaje dnem 5 a pokračovat až do absolutního počtu neutrofilů (ANC) >1000/mm3 x 3 dny . Při použití v případě plísňových infekcí nebo následné neutropenie (ANC < 500/mm3) by mělo podle uvážení ošetřujícího lékaře pokračovat v podávání GCSF.

Transfuzní podpora Transfuze krevních destiček a erytrocytů budou podávány podle aktuálních doporučení instituce.

Profylaxe a terapie infekce Veškerá profylaxe a terapie infekce bude podávána a přerušena podle požadavků instituce. Následující jsou pouze doporučení.

i) Během předtransplantačního hodnocení budou pacienti vyšetřeni na respirační syncyciální virus (RSV) a chřipku A a B, stejně jako parainfluenzu a další respirační viry, pokud jsou symptomatické. Aby byli pacienti přijati k transplantaci, musí být testy na tyto viry negativní. Je-li pozitivní před transplantací, je třeba zvážit zahájení antivirové léčby.

ii) Ústní hygiena bude udržována podle institucionálních standardů. iii) Antifungální profylaxe bude podávána v souladu s institucionální praxí. U pacientů užívajících některý z azolových antimykotik je důležité sledovat hladiny takrolimu. Kombinace obou léků může zvýšit hladiny imunosupresiva na toxické hladiny. Pokud je u pacienta léčeného takrolimem zahájena léčba azolovými antimykotiky, je nutné snížit dávku takrolimu a zajistit hladiny takrolimu, aby se zajistilo, že pacienti nejsou v toxickém rozmezí.

iv) Profylaxe pneumonie způsobená Pneumocystis jiroveci (PJP) bude podávána v souladu s institucionální praxí. Doporučení zahrnují podávání během preparativního režimu a poté opětovné zahájení přibližně jeden měsíc po BMT (nebo později, pokud se počet bílých krvinek (WBC) neupraví) a pokračování alespoň jeden rok po BMT.

v) Virová profylaxe viru herpes simplex (HSV) a viru varicella zoster (VZV) bude prováděna podle institucionální praxe. Doporučení zahrnují pokračování alespoň jeden rok po BMT a/nebo během užívání imunosupresivních léků.

vi) Profylaktická a empirická antibiotika i intravenózní imunoglobulin (IVIg) budou podávány podle institucionální praxe.

vii) Reimunizace může být provedena podle institucionální praxe.

Antiovulační léčba Menstruujícím ženám se doporučuje zahájit léčbu antiovulačním přípravkem, jako je Lupron, před zahájením přípravného režimu. Podaná léčba bude na uvážení ošetřujícího lékaře.

Hodnocení po BMT Pacienti budou sledováni během (i) počátečního období po BMT (ii) po propuštění k odesílajícímu lékaři podle standardní praxe.