使用移植后环磷酰胺降低强度 BMT 治疗免疫失调和骨髓衰竭综合征

同种异体血液和骨髓移植 (alloBMT) 是许多原发性免疫缺陷 (PID)、免疫失调综合征 (IDS) 和遗传性骨髓衰竭综合征 (IBMFS) 的唯一治疗方法。 报告的最佳结果是人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的同胞供体，但是，只有 30% 需要 BMT 的儿童有 HLA 匹配的同胞。 由于移植相关死亡率 (TRM)、移植物排斥、感染和移植物抗宿主病 (GVHD) 的发生率高得令人无法接受，因此替代供体的使用受到了限制。 降低强度调节 (RIC) 方案已用于该患者群体，可提高生存率并降低 TRM，但移植失败和持续的供体嵌合体已成为重大障碍。 因此，迫切需要开发一种 RIC 平台，以提高生存率并减少 TRM，同时最大限度地增加对治愈至关重要的供体植入。

大量且不断增加的文献表明，移植后环磷酰胺 (PTCy) 允许在 RIC alloBMT 后安全有效地使用 HLA 匹配和不匹配的相关和无关供体以及半相合相关供体。 PTCy 提供了一个独特的机会，可以 1) 扩大供体可用性，2) 促进供体细胞的持久植入，3) 实现低 GVHD 和 TRM 率，4) 促进强大的免疫重建和免疫力，以及 5) 缩短额外的后期治疗持续时间预防 GVHD 所需的移植免疫抑制 (IS)。 研究人员提出的平台特别适合在这种情况下取​​得成功，以扩大 RIC alloBMT 与 PTCy 的范围，作为 PID/IDS 和 IBMFS 患者的治疗方法。

这是一项 II 期单臂试验，旨在前瞻性研究 RIC BMT 和 PTCy，以增强供体细胞的持久植入并改善 PID/IDS 和 IBMFS 患者的预后。

治疗方案：

留置中心静脉导管 放置双腔中心静脉导管用于静脉内给药和输血。

治疗前评估 所有患者都需要记录详细的病史和身体检查以及心脏、肺、肝和肾功能的标准评估。 所有患者都将接受疾病评估。 将为相关实验室抽取 BMT 前血液。

准备方案 Alemtuzumab：在第-14 至-12 天以静脉内输注的形式给药。 对于大于 10 kg 的患者，3 mg IV 试验剂量超过 2 小时，然后在第 -14 天超过 2 小时静脉注射 10 mg，在第 -13 天超过 2 小时静脉注射 15 mg，在第 -12 天超过 2 小时静脉注射 20 mg。 对于<10 kg的患者，剂量为3 mg、10 mg、10 mg和10 mg。

氟达拉滨：在第-7 天至-3 天以超过30 分钟的静脉输注方式给药。 剂量将为 30 mg/m2/剂量（根据肾功能进行调整）。

美法仑：建议在第 -3 天和第 -2 天以 IV 输注的形式给药 30-60 分钟，具体取决于体积。 剂量为 70 mg/m2/剂量。 或者，可以按照机构标准在第 -2 天以 140 mg/m2/剂量作为单剂量 IV 输注。 其他机构输液标准是可以接受的，不会偏离协议。

全身照射：200 厘戈瑞 (cGy) 前-后-后-前 (AP/PA)，使用 4 兆伏 (MV) 或 6 MV 光子，在处方点以 8-12 cGy/min 的速度（纵隔测量的平均间隔，腹部和臀部）将在第 -1 天分次给药。 这仅适用于 PID/IDS 患者。

骨髓移植 将在第 0 天采集并输注骨髓。骨髓输注的机构指南（即 主要或次要血型组 (ABO) 不相容的骨髓等) 将被遵循。 骨髓输注将由 BMT 团队的指定成员完成。 不会操纵骨髓移植物来耗尽 T 细胞。 将以 4 x 10^8 个有核细胞/kg 受体理想体重 (IBW) 的目标产量收获供体。 可接受的最低产量为 2 x 10^8 个有核细胞/kg。 骨髓中的分化簇 (CD)-34+、CD4+、CD8+ 和 CD3+ 细胞计数将通过流式细胞术进行量化。 骨髓移植物应靠重力悬挂（不要用泵输注）。 如果可能，总输液时间不应超过四小时。

GVHD 预防

移植后环磷酰胺 (PTCy) 环磷酰胺 (Cy) 50mg/kg 将在移植后 D+3（骨髓输注后 60-72 小时内）和移植后 D+4 给药。 环磷酰胺将在 1-2 小时内以静脉输注的形式给予（取决于体积）。 对于理想体重小于或等于受试者实际体重的受试者，环磷酰胺的剂量基于理想体重。 有时，受试者的实际体重可能低于他/她的理想体重，在这种情况下，将使用受试者的实际体重来给药环磷酰胺。

将指导患者在环磷酰胺给药前过夜增加液体。 环磷酰胺前 8 小时开始用生理盐水以 3 cc/kg/hr 静脉注射水化，然后在环磷酰胺前 1 小时将速率降至 2 cc/kg/hr，并在环磷酰胺后持续至少 8 小时或按照机构标准进行管理。 Mesna 将以 10 mg/kg/剂量静脉注射，同时输注环磷酰胺，然后在 24 小时内以 40 mg/kg/剂量静脉注射，或按照机构标准给药。 美司钠剂量将基于所给予的环磷酰胺剂量。 美司钠的每日总剂量等于环磷酰胺每日总剂量的100%。

至关重要的是，在移植后环磷酰胺完成后 24 小时内不要给予免疫抑制剂。 这包括作为止吐药的类固醇。 用于疾病治疗的类固醇将尝试断奶，但如果不可能断奶则允许使用。 如有必要，允许使用生理和应激剂量的类固醇。 如果需要，允许使用类固醇作为术前用药。

他克莫司 在第 +5 天，患者将开始用他克莫司进行预防（按照开始该预防的机构标准口服 (PO) 或静脉内 (IV)）。他克莫司在第 5 天开始，至少在移植后 Cy 完成后 24 小时。 他克莫司的起始剂量将根据成人或儿童患者的机构标准给予。 推荐但不是必需的，他克莫司的起始剂量为 0.015mg/kg IBW/剂量 IV，每 12 小时持续 4 小时。 ，或按照机构标准。 应在 D+7 左右测量他克莫司的血清谷水平，并应根据该水平调整剂量以维持 5-15 ng/ml 的水平。 当患者具有稳定的治疗水平并且能够耐受食物或其他口服药物时，他克莫司应转为口服给药。 对于儿科患者，口服剂量约为静脉注射剂量的两到四倍。 建议在任何剂量调整后以及从静脉注射转为口服时，应在稳态下检查血清谷浓度，以确保治疗谷浓度。 之后应至少每周检查一次血清谷浓度，并相应调整剂量以维持 5-15 ng/ml 的水平。 他克莫司将在匹配相关供体第 60 天、匹配无关供体第 120 天和半相合相关或错配无关供体第 180 天末次给药后停药；或者如果存在活动性 GVHD 则可以继续。 这应该与 PI 讨论。

吗替麦考酚酸 (MMF) MMF 的给药剂量为 15 mg/kg PO，每日三次 (TID)（根据实际体重），每日最大总剂量不超过 3 克（1 g PO TID）。 在第 35 天最后一次给药后停止 MMF 预防。

生长因子支持 患者将从第 5 天开始接受粒细胞集落刺激因子 (GCSF) (Filgrastim®) 5µg/kg/d 皮下 (SC) 或静脉注射，持续至中性粒细胞绝对计数 (ANC) >1000/mm3 x 3 天. 对于在真菌感染或随后的中性粒细胞减少症（ANC <500/mm3）的情况下使用，GCSF 应根据治疗医师的判断继续使用。

输血支持 将根据当前的机构建议进行血小板和浓缩红细胞输血。

感染预防和治疗 所有感染预防和治疗都将按照机构要求进行和停止。 以下仅为建议。

i) 在移植前评估期间，将对患者进行呼吸道合胞病毒 (RSV) 和甲型和乙型流感筛查，如果有症状，还会筛查副流感病毒和其他呼吸道病毒。 这些病毒的检测必须呈阴性，患者才能接受移植。 如果在移植前呈阳性，应考虑进行抗病毒治疗。

ii) 将根据机构标准保持口腔卫生。 iii) 将根据机构惯例进行抗真菌预防。 对于接受一种唑类抗真菌药物的患者，跟踪他克莫司的水平很重要。 两种药物的组合可以将免疫抑制剂的水平提高到毒性水平。 如果服用他克莫司的患者开始服用唑类抗真菌药物，则需要减少他克莫司的剂量，并且应获得水平以确保患者不在毒性范围内。

iv) 肺孢子虫肺炎 (PJP) 预防将根据机构惯例进行管理。 建议包括在准备方案期间给药，然后在 BMT 后大约一个月（如果白细胞计数 (WBC) 未恢复则更晚）重新开始，并持续到 BMT 后至少一年。

v) 将根据机构惯例对单纯疱疹病毒 (HSV) 和水痘带状疱疹病毒 (VZV) 进行病毒预防。 建议包括在 BMT 后至少持续一年和/或在服用免疫抑制药物期间。

vi) 预防性和经验性抗生素以及静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 将根据机构惯例进行管理。

vii) 可根据机构惯例进行重新免疫。

抗排卵治疗 建议经期女性在开始准备性治疗之前开始使用抗排卵剂，例如亮丙瑞林。 给予的治疗将由主治医师决定。

BMT 后评估 患者将在 (i) BMT 后初始阶段 (ii) 出院后按照标准做法转诊给转诊医生。