BMT de intensidad reducida para los síndromes de insuficiencia de la médula ósea y de desregulación inmunitaria mediante el uso de ciclofosfamida posterior al trasplante

El trasplante alogénico de sangre y médula ósea (aloBMT) es la única terapia curativa para muchas deficiencias inmunitarias primarias (PID), síndromes de desregulación inmunitaria (IDS) y síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea (IBMFS). Los mejores resultados informados son con hermanos donantes compatibles con el antígeno leucocitario humano (HLA), sin embargo, solo el 30 % de los niños que necesitan un BMT tienen un hermano compatible con HLA. El uso de donantes alternativos se ha visto limitado por tasas inaceptablemente altas de mortalidad relacionada con el trasplante (TRM), rechazo del injerto, infección y enfermedad de injerto contra huésped (GVHD). Los regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC, por sus siglas en inglés) se han utilizado para esta población de pacientes con mejor supervivencia y menor TRM, pero la falla del injerto y el quimerismo sostenido del donante han surgido como obstáculos significativos. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar una plataforma RIC que mejore la supervivencia y disminuya la TRM mientras maximiza el injerto del donante, que es esencial para la curación.

Un amplio y creciente cuerpo de literatura demuestra que la ciclofosfamida postrasplante (PTCy) permite el uso seguro y efectivo de donantes relacionados y no relacionados con HLA coincidentes y no coincidentes y donantes relacionados haploidénticos después de RIC alloBMT. PTCy ofrece una oportunidad única para 1) ampliar la disponibilidad de donantes, 2) promover el injerto duradero de las células del donante, 3) lograr tasas bajas de GVHD y TRM, 4) fomentar una sólida reconstitución inmunitaria e inmunidad, y 5) acortar la duración de post- trasplante de inmunosupresión (IS) necesaria para prevenir la GVHD. La plataforma propuesta por los investigadores es especialmente adecuada para el éxito en este contexto, para ampliar el alcance de RIC alloBMT con PTCy como terapia curativa para pacientes con PID/IDS e IBMFS.

Este es un ensayo de fase II de un solo brazo para estudiar prospectivamente un RIC BMT con PTCy para mejorar el injerto duradero de las células del donante y mejorar los resultados para los pacientes con PID/IDS e IBMFS.

Plan de tratamiento:

Catéter venoso central permanente Se requerirá la colocación de un catéter venoso central de doble lumen para la administración de medicamentos intravenosos y la transfusión de productos sanguíneos.

Evaluación previa al tratamiento Todos los pacientes requerirán la documentación de un historial detallado y un examen físico y una evaluación estándar de la función cardíaca, pulmonar, hepática y renal. Todos los pacientes se someterán a una evaluación de la enfermedad. Se extraerá sangre antes del BMT para los laboratorios correlativos.

Régimen preparatorio Alemtuzumab: administrado en infusión IV los días -14 a -12. Para pacientes >10 kg, dosis de prueba de 3 mg IV durante 2 horas seguida de 10 mg IV durante 2 horas el día -14, 15 mg IV durante 2 horas el día -13 y 20 mg IV durante 2 horas el día -12. Para pacientes <10 kg, las dosis son de 3 mg, 10 mg, 10 mg y 10 mg.

Fludarabina: administrada como infusión IV durante 30 minutos en los días -7 a -3. La dosis será de 30 mg/m2/dosis (ajustada por función renal).

Melfalán: Recomendado para ser administrado en infusión IV durante 30-60 minutos, dependiendo del volumen, en los días -3 y -2. La dosis será de 70 mg/m2/dosis. Alternativamente, se puede administrar como 140 mg/m2/dosis como una infusión IV de dosis única según los estándares institucionales en el día -2. Otros estándares de infusión institucionales son aceptables y no serán una desviación del protocolo.

Irradiación corporal total: 200 centigray (cGy) anterior-posterior-posterior-anterior (AP/PA) con fotones de 4 megavoltios (MV) o 6 MV a 8 12 cGy/min en el punto de prescripción (separación promedio de mediciones en mediastino, abdomen y caderas) se administrará en una sola fracción el día -1. Esto es solo para pacientes con PID/IDS.

Trasplante de médula ósea La médula ósea se recolectará e infundirá el día 0. Las pautas institucionales para la infusión de médula ósea (es decir, se seguirá el grupo sanguíneo mayor o menor (ABO), médula ósea incompatible, etc.). La infusión de médula la realizarán miembros designados del equipo de BMT. El injerto de médula ósea no se manipulará para agotar las células T. El donante se recolectará con un rendimiento objetivo de 4 x 10^8 células nucleadas/kg de peso corporal ideal (IBW) del receptor. El rendimiento más bajo aceptable es 2 x 10^8 células nucleadas/kg. El conglomerado de células de diferenciación (CD)-34+, CD4+, CD8+ y CD3+ en la médula se cuantificará mediante citometría de flujo. El injerto de médula ósea debe colgarse a la gravedad (no infundirse con una bomba). Si es posible, el tiempo total de infusión no debe ser superior a cuatro horas.

profilaxis de la EICH

Ciclofosfamida (PTCy) posterior al trasplante Se administrarán 50 mg/kg de ciclofosfamida (Cy) el D+3 posterior al trasplante (dentro de las 60-72 horas posteriores a la infusión de médula) y el D+4 posterior al trasplante. La ciclofosfamida se administrará como una infusión IV durante 1 a 2 horas (dependiendo del volumen). La dosificación de ciclofosfamida se basa en el peso corporal ideal para sujetos cuyo peso corporal ideal es menor o igual que el peso corporal real de los sujetos. En ocasiones, el peso corporal real de un sujeto puede ser inferior a su peso corporal ideal, en cuyo caso la ciclofosfamida se dosificará utilizando el peso corporal real del sujeto.

Se indicará a los pacientes que aumenten los líquidos durante la noche antes de la administración de ciclofosfamida. La hidratación con solución salina normal a 3 cc/kg/h iv se iniciará 8 h antes de la ciclofosfamida, luego la velocidad se reducirá a 2 cc/kg/h durante 1 h antes de la ciclofosfamida y se continuará durante al menos 8 h después de la ciclofosfamida. o administrado según los estándares institucionales. Mesna se administrará por vía IV a 10 mg/kg/dosis concurrente con la infusión de ciclofosfamida, seguida de 40 mg/kg/dosis por vía IV durante 24 horas, o se administrará según los estándares institucionales. La dosis de Mesna se basará en la dosis de ciclofosfamida que se administre. La dosis diaria total de mesna es igual al 100% de la dosis diaria total de ciclofosfamida.

Es crucial que no se administren agentes inmunosupresores hasta 24 horas después de completar la ciclofosfamida posterior al trasplante. Esto incluye esteroides como antieméticos. Se intentará retirar los esteroides para el tratamiento de enfermedades, pero se permiten si no es posible retirarlos. Se permiten esteroides en dosis fisiológicas y de estrés si es necesario. Los esteroides están permitidos como premedicación si es necesario.

Tacrolimus El día +5, los pacientes comenzarán la profilaxis con Tacrolimus (oral (PO) o intravenoso (IV) según los estándares institucionales para iniciar esta profilaxis). Tacrolimus comienza el día 5, al menos 24 horas después de completar el Cy. La dosis inicial de tacrolimus se administrará según los estándares institucionales para pacientes adultos o pediátricos. La dosis inicial recomendada, pero no requerida, de tacrolimus es de 0,015 mg/kg IBW/dosis IV durante 4 horas cada 12 horas. , o por estándar institucional. Los niveles séricos mínimos de tacrolimus deben medirse alrededor de D+7 y la dosis debe ajustarse en función de este nivel para mantener un nivel de 5-15 ng/ml. El tacrolimus debe cambiarse a dosificación oral cuando el paciente tiene un nivel terapéutico estable y es capaz de tolerar alimentos u otros medicamentos orales. Para pacientes pediátricos, la dosis oral es aproximadamente de dos a cuatro veces la dosis IV. Se recomienda comprobar los niveles mínimos séricos en estado estacionario después de cualquier modificación de la dosis y al cambiar de IV a oral para garantizar concentraciones mínimas terapéuticas. Las concentraciones séricas mínimas deben comprobarse como mínimo semanalmente a partir de entonces y la dosis debe ajustarse en consecuencia para mantener un nivel de 5-15 ng/ml. El tacrolimus se interrumpirá después de la última dosis el día 60 para donantes relacionados compatibles, el día 120 para donantes no relacionados compatibles y el día 180 para donantes relacionados haploidénticos o no relacionados no compatibles; o puede continuarse si hay EICH activa. Esto debe ser discutido con el PI.

Ácido micofenólico mofetilo (MMF) El MMF se administrará en una dosis de 15 mg/kg PO tres veces al día (TID) (basado en el peso corporal real) con una dosis máxima diaria total que no exceda los 3 gramos (1 g PO TID). La profilaxis con MMF se suspenderá después de la última dosis el día 35.

Apoyo con factor de crecimiento Los pacientes recibirán factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) (Filgrastim®) 5 µg/kg/día por vía subcutánea (SC) o IV a partir del día 5 y continuando hasta el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1000/mm3 x 3 días . Para su uso en el caso de infecciones fúngicas o neutropenia subsiguiente (RAN <500/mm3), se debe continuar con GCSF a criterio del médico tratante.

Apoyo transfusional Se administrarán transfusiones de plaquetas y concentrados de glóbulos rojos según las recomendaciones institucionales vigentes.

Profilaxis y terapia de infecciones Toda la profilaxis y terapia de infecciones se administrará y suspenderá según los requisitos institucionales. Las siguientes son solo recomendaciones.

i) Durante la evaluación previa al trasplante, los pacientes serán examinados para virus sincitial respiratorio (VSR) e influenza A y B, así como parainfluenza y otros virus respiratorios si presentan síntomas. Los análisis de estos virus deben ser negativos para que los pacientes sean admitidos para trasplante. Se debe considerar la institución de la terapia antiviral si es positivo antes del trasplante.

ii) Se mantendrá la higiene bucal de acuerdo a las normas institucionales. iii) La profilaxis antifúngica se administrará de acuerdo con las prácticas institucionales. Es importante hacer un seguimiento de los niveles de tacrolimus en los pacientes que reciben uno de los medicamentos antimicóticos azoles. La combinación de ambos fármacos puede elevar los niveles del inmunosupresor hasta niveles tóxicos. Si un paciente que toma tacrolimus comienza con un medicamento antifúngico azol, se requiere una reducción de la dosis de tacrolimus y se deben obtener los niveles para garantizar que los pacientes no estén en el rango tóxico.

iv) La profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jiroveci (PJP) se administrará de acuerdo con las prácticas institucionales. Las recomendaciones incluyen administrar durante el régimen preparatorio y luego reiniciar aproximadamente un mes después del BMT (o más tarde si el recuento de glóbulos blancos (WBC) no se recupera) y continuar hasta al menos un año después del BMT.

v) La profilaxis viral para el virus del herpes simple (HSV) y el virus de la varicela zoster (VZV) se administrará de acuerdo con las prácticas institucionales. Las recomendaciones incluyen la continuación durante al menos un año después del BMT y/o mientras se toman medicamentos inmunosupresores.

vi) Se administrarán antibióticos profilácticos y empíricos, así como inmunoglobulina intravenosa (IgIV) de acuerdo con las prácticas institucionales.

vii) La reinmunización se puede realizar de acuerdo con las prácticas institucionales.

Tratamiento antiovulatorio Se recomienda que las mujeres que menstrúan comiencen con un agente antiovulatorio, como Lupron, antes de iniciar el régimen preparatorio. El tratamiento administrado quedará a criterio del médico tratante.

Evaluación post-BMT Los pacientes serán seguidos durante (i) el período inicial post-BMT (ii) después del alta al médico remitente según la práctica estándar.