TMO de intensidade reduzida para desregulação imunológica e síndromes de falência da medula óssea usando ciclofosfamida pós-transplante

O transplante alogênico de sangue e medula (aloBMT) é a única terapia curativa para muitas deficiências imunológicas primárias (PID), síndromes imunodesregulatórias (IDS) e síndromes hereditárias de insuficiência da medula óssea (IBMFS). Os melhores resultados relatados são com doadores irmãos compatíveis com antígeno leucocitário humano (HLA), no entanto, apenas 30% das crianças que precisam de TMO têm um irmão compatível com HLA. O uso de doadores alternativos tem sido limitado por taxas inaceitavelmente altas de mortalidade relacionada ao transplante (TRM), rejeição do enxerto, infecção e doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Os regimes de condicionamento de intensidade reduzida (RIC) têm sido usados ​​para essa população de pacientes com melhor sobrevida e diminuição do TRM, mas a falha do enxerto e o quimerismo sustentado do doador surgiram como obstáculos significativos. Assim, há uma necessidade urgente de desenvolver uma plataforma RIC que melhore a sobrevida e diminua o TRM enquanto maximiza o enxerto do doador, que é essencial para a cura.

Um grande e crescente corpo de literatura demonstra que a ciclofosfamida pós-transplante (PTCy) permite o uso seguro e eficaz de doadores relacionados e não relacionados com HLA compatível e incompatível e doadores relacionados haploidênticos após RIC aloBMT. O PTCy oferece uma oportunidade única para 1) ampliar a disponibilidade de doadores, 2) promover enxerto durável de células doadoras, 3) atingir taxas baixas de GVHD e TRM, 4) promover reconstituição imune robusta e imunidade e 5) encurtar a duração de pós- imunossupressão de transplante (IS) necessária para prevenir GVHD. A plataforma proposta pelos investigadores é adequada exclusivamente para o sucesso neste contexto, para ampliar o escopo do RIC alloBMT com PTCy como uma terapia curativa para pacientes com PID/IDS e IBMFS.

Este é um estudo de braço único de Fase II para estudar prospectivamente um RIC BMT com PTCy para melhorar o enxerto durável de células de doadores e melhorar os resultados para pacientes com PID/IDS e IBMFS.

Plano de tratamento:

Cateter venoso central de demora A colocação de um cateter venoso central de duplo lúmen será necessária para administração de medicamentos IV e transfusão de hemoderivados.

Avaliação pré-tratamento Todos os pacientes precisarão de documentação de um histórico detalhado e exame físico e avaliação padrão da função cardíaca, pulmonar, hepática e renal. Todos os pacientes passarão por avaliação da doença. O sangue pré-BMT será coletado para laboratórios correlativos.

Esquema preparatório Alemtuzumabe: administrado em infusão IV nos dias -14 a -12. Para pacientes >10 kg, dose de teste de 3 mg IV durante 2 horas, seguida de 10 mg IV durante 2 horas no dia -14, 15 mg IV durante 2 horas no dia -13 e 20 mg IV durante 2 horas no dia -12. Para pacientes <10 kg, as doses são 3 mg, 10 mg, 10 mg e 10 mg.

Fludarabina: administrado como uma infusão IV durante 30 minutos nos dias -7 a -3. A dose será de 30 mg/m2/dose (ajustada para a função renal).

Melfalano: Recomendado para ser administrado em infusão IV durante 30-60 minutos, dependendo do volume, nos dias -3 e -2. A dose será de 70 mg/m2/dose. Alternativamente, pode ser administrado como 140 mg/m2/dose como uma única dose de infusão IV de acordo com os padrões institucionais no dia -2. Outros padrões de infusão institucionais são aceitáveis ​​e não serão um desvio de protocolo.

Irradiação total do corpo: 200 centigray (cGy) ântero-posterior-posterio-anterior (AP/PA) com fótons de 4 megavolt (MV) ou 6 MV a 8 12 cGy/min no ponto de prescrição (separação média das medidas no mediastino, abdômen e quadris) serão administrados em fração única no dia -1. Isto é apenas para pacientes com PID/IDS.

Transplante de medula óssea A medula óssea será coletada e infundida no dia 0. Diretrizes institucionais para a infusão de medula óssea (ou seja, tipo sanguíneo maior ou menor (ABO), medula óssea incompatível, etc.) A infusão de medula será feita por membros designados da equipe BMT. O enxerto de medula óssea não será manipulado para esgotar as células T. O doador será colhido com um rendimento alvo de 4 x 10^8 células nucleadas/kg de peso corporal ideal (IBW) do receptor. O menor rendimento aceitável é de 2 x 10^8 células nucleadas/kg. A contagem de cluster de diferenciação (CD)-34+, CD4+, CD8+ e CD3+ na medula será quantificada por citometria de fluxo. O enxerto de medula óssea deve ser suspenso à gravidade (não infundido com uma bomba). Se possível, o tempo total de infusão não deve ser superior a quatro horas.

profilaxia GVHD

Pós-transplante Ciclofosfamida (PTCy) Ciclofosfamida (Cy) 50mg/kg será administrado no D+3 pós-transplante (dentro de 60-72 horas após a infusão da medula) e no D+4 pós-transplante. A ciclofosfamida será administrada como uma infusão IV durante 1 a 2 horas (dependendo do volume). A dosagem de ciclofosfamida é baseada no peso corporal ideal para indivíduos cujo peso corporal ideal seja menor ou igual ao peso corporal real dos indivíduos. Ocasionalmente, o peso corporal real de um indivíduo pode ser inferior ao seu peso corporal ideal, caso em que a ciclofosfamida será dosada usando o peso corporal real do indivíduo.

Os pacientes serão instruídos a aumentar os fluidos durante a noite antes da administração da ciclofosfamida. A hidratação com solução salina normal a 3 cc/kg/h iv será iniciada 8 horas antes da ciclofosfamida, então a taxa será reduzida para 2 cc/kg/h por 1 hora antes da ciclofosfamida e continuada por pelo menos 8 horas após a ciclofosfamida ou administrado de acordo com os padrões institucionais. Mesna será administrado IV a 10 mg/kg/dose concomitante com infusão de ciclofosfamida, seguido por 40 mg/kg/dose IV durante 24 horas, ou administrado de acordo com os padrões institucionais. A dose de Mesna será baseada na dose de ciclofosfamida administrada. A dose diária total de mesna é igual a 100% da dose diária total de ciclofosfamida.

É crucial que nenhum agente imunossupressor seja administrado até 24 horas após a conclusão da Ciclofosfamida pós-transplante. Isso inclui esteroides como antieméticos. Os esteróides para tratamento de doenças tentarão ser desmamados, mas são permitidos se o desmame não for possível. Esteroides fisiológicos e de estresse são permitidos, se necessário. Os esteróides são permitidos como pré-medicação, se necessário.

Tacrolimus No dia +5, os pacientes iniciarão a profilaxia com Tacrolimus (oral (PO) ou intravenoso (IV) de acordo com os padrões institucionais para iniciar esta profilaxia). A dose inicial de tacrolimus será administrada de acordo com os padrões institucionais para pacientes adultos ou pediátricos. O recomendado, mas não obrigatório, A dose inicial de tacrolimus é 0,015mg/kg IBW/dose IV durante 4 horas a cada 12 horas. , ou por padrão institucional. Os níveis séricos mínimos de tacrolimus devem ser medidos em torno de D+7 e a dose deve ser ajustada com base neste nível para manter um nível de 5-15 ng/ml. O tacrolimus deve ser convertido em dose oral quando o paciente tiver um nível terapêutico estável e for capaz de tolerar alimentos ou outros medicamentos orais. Para pacientes pediátricos, a dosagem oral é aproximadamente duas a quatro vezes a dosagem IV. Recomenda-se que os níveis séricos mínimos sejam verificados no estado estacionário após qualquer modificação de dose e ao mudar de IV para oral para garantir as concentrações terapêuticas mínimas. As concentrações séricas mínimas devem ser verificadas no mínimo semanalmente a partir de então e a dose ajustada de acordo para manter um nível de 5-15 ng/ml. O tacrolimus será descontinuado após a última dose no dia 60 para doadores aparentados compatíveis, dia 120 para doadores não aparentados compatíveis e dia 180 para doadores não aparentados haploidênticos ou incompatíveis; ou pode ser continuado se GVHD ativo estiver presente. Isso deve ser discutido com o PI.

Ácido micofenólico mofetil (MMF) O MMF será administrado na dose de 15 mg/kg PO três vezes ao dia (TID) (com base no peso corporal real) com a dose diária total máxima não excedendo 3 gramas (1 g PO TID). A profilaxia com MMF será descontinuada após a última dose no dia 35.

Suporte de fator de crescimento Os pacientes receberão fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) (Filgrastim®) 5µg/kg/d subcutâneo (SC) ou IV começando no dia 5 e continuando até a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1000/mm3 x 3 dias . Para uso no caso de infecções fúngicas ou neutropenia subsequente (ANC <500/mm3), o GCSF deve ser continuado a critério do médico assistente.

Suporte transfusional As transfusões de plaquetas e concentrados de hemácias serão realizadas de acordo com as recomendações institucionais atuais.

Profilaxia e terapia de infecções Todas as profilaxias e terapias de infecções serão administradas e descontinuadas de acordo com os requisitos institucionais. O que se segue são apenas recomendações.

i) Durante a avaliação pré-transplante, os pacientes serão triados para vírus sincicial respiratório (VSR) e influenza A e B, bem como parainfluenza e outros vírus respiratórios, se sintomáticos. Os testes desses vírus devem ser negativos para que os pacientes sejam admitidos para transplante. Deve-se considerar a instituição de terapia antiviral se positivo antes do transplante.

ii) A higiene oral será mantida de acordo com as normas institucionais. iii) A profilaxia antifúngica será administrada de acordo com as práticas institucionais. É importante seguir os níveis de tacrolimus para pacientes que recebem um dos medicamentos antifúngicos azólicos. A combinação de ambas as drogas pode elevar os níveis do imunossupressor a níveis tóxicos. Se um paciente em uso de tacrolimo iniciar um medicamento antifúngico azólico, é necessária uma redução da dose de tacrolimo e os níveis devem ser obtidos para garantir que os pacientes não estejam na faixa tóxica.

iv) A profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PJP) será administrada de acordo com as práticas institucionais. As recomendações incluem a administração durante o regime preparatório e, em seguida, reiniciando aproximadamente um mês após o TMO (ou mais tarde, se a contagem de leucócitos (WBC) não se recuperar) e a continuação até pelo menos um ano após o TMO.

v) A profilaxia viral para vírus herpes simplex (HSV) e vírus varicela zoster (VZV) será administrada de acordo com as práticas institucionais. As recomendações incluem a continuação por pelo menos um ano após o TMO e/ou durante o uso de medicamentos imunossupressores.

vi) Antibióticos profiláticos e empíricos, bem como imunoglobulina intravenosa (IVIg) serão administrados de acordo com as práticas institucionais.

vii) A reimunização pode ser realizada de acordo com as práticas institucionais.

Tratamento anti-ovulatório Recomenda-se que mulheres menstruadas comecem com um agente anti-ovulatório, como Lupron, antes do início do regime preparativo. O tratamento administrado ficará a critério do médico assistente.

Avaliação pós-TMO Os pacientes serão acompanhados durante (i) o período pós-TMO inicial (ii) após a alta para o médico de referência, de acordo com a prática padrão.