Zmniejszona intensywność BMT w przypadku zespołów dysregulacyjnych układu odpornościowego i niewydolności szpiku kostnego przy użyciu cyklofosfamidu po przeszczepie

Allogeniczny przeszczep krwi i szpiku kostnego (alloBMT) jest jedyną terapią leczniczą wielu pierwotnych niedoborów odporności (PID), zespołów dysregulacji immunologicznej (IDS) i dziedzicznych zespołów niewydolności szpiku kostnego (IBMFS). Najlepsze odnotowane wyniki dotyczą rodzeństwa dawców z dopasowanym antygenem ludzkich leukocytów (HLA), jednak tylko 30% dzieci potrzebujących BMT ma rodzeństwo dopasowane pod względem HLA. Wykorzystanie alternatywnych dawców zostało ograniczone przez niedopuszczalnie wysokie wskaźniki śmiertelności związanej z przeszczepem (TRM), odrzucania przeszczepu, infekcji i choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). W tej populacji pacjentów stosowano schematy kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC) z poprawą przeżycia i zmniejszoną TRM, ale niepowodzenie przeszczepu i utrzymujący się chimeryzm dawcy okazały się istotnymi przeszkodami. Dlatego istnieje pilna potrzeba opracowania platformy RIC, która poprawi przeżywalność i zmniejszy TRM, jednocześnie maksymalizując wszczepienie dawcy, co jest niezbędne do wyleczenia.

Duża i rosnąca literatura pokazuje, że cyklofosfamid po przeszczepie (PTCy) pozwala na bezpieczne i skuteczne stosowanie dopasowanych i niedopasowanych HLA spokrewnionych i niespokrewnionych dawców oraz dawców spokrewnionych haploidentycznie po RIC alloBMT. PTCy oferuje wyjątkową okazję do 1) poszerzenia dostępności dawców, 2) promowania trwałego wszczepienia komórek dawcy, 3) osiągnięcia niskich wskaźników GVHD i TRM, 4) wspierania solidnej odbudowy immunologicznej i odporności oraz 5) skrócenia czasu trwania dodatkowej post- immunosupresja przeszczepu (IS) wymagana do zapobiegania GVHD. Platforma zaproponowana przez badaczy jest wyjątkowo dostosowana do odniesienia sukcesu w tym kontekście, aby poszerzyć zakres RIC alloBMT o PTCy jako terapię leczniczą dla pacjentów z PID/IDS i IBMFS.

Jest to jednoramienne badanie fazy II mające na celu prospektywne badanie RIC BMT z PTCy w celu zwiększenia trwałego wszczepienia komórek dawcy i poprawy wyników u pacjentów z PID/IDS i IBMFS.

Plan traktowania:

Założony na stałe cewnik do żyły centralnej Do podawania leków dożylnych i transfuzji produktów krwiopochodnych wymagane będzie założenie cewnika do żyły centralnej o podwójnym świetle.

Ocena przed leczeniem Wszyscy pacjenci będą wymagać udokumentowania szczegółowego wywiadu i badania fizykalnego oraz standardowej oceny czynności serca, płuc, wątroby i nerek. Wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie choroby. Krew pre-BMT zostanie pobrana do laboratoriów korelacyjnych.

Schemat preparatywny Alemtuzumab: podawany we wlewie dożylnym w dniach -14 do -12. Dla pacjentów >10 kg dawka testowa 3 mg dożylnie w ciągu 2 godzin, następnie 10 mg dożylnie w ciągu 2 godzin w dniu -14, 15 mg dożylnie w ciągu 2 godzin w dniu -13 i 20 mg dożylnie w ciągu 2 godzin w dniu -12. Dla pacjentów <10 kg, dawki wynoszą 3 mg, 10 mg, 10 mg i 10 mg.

Fludarabina: podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut w dniach od -7 do -3. Dawka będzie wynosić 30 mg/m2 pc./dawkę (dostosowaną do czynności nerek).

Melfalan: Zaleca się podawać we wlewie dożylnym trwającym 30-60 minut, w zależności od objętości, w dniach -3 i -2. Dawka będzie wynosić 70 mg/m2 pc./dawkę. Alternatywnie można podać 140 mg/m2 pc./dawkę w pojedynczej dawce w infuzji dożylnej zgodnie ze standardami instytucji w dniu -2. Inne instytucjonalne standardy infuzji są dopuszczalne i nie stanowią odstępstwa od protokołu.

Napromieniowanie całego ciała: 200 centigrajów (cGy) przednio-tylnie-tylnie-przednie (AP/PA) z fotonami 4 megawoltów (MV) lub 6 MV przy 8 12 cGy/min w punkcie przepisania (średnia separacja pomiarów w śródpiersiu, brzuch i biodra) zostaną podane w pojedynczej frakcji w dniu -1. Dotyczy to tylko pacjentów z PID/IDS.

Przeszczep szpiku kostnego Szpik kostny zostanie pobrany i podany w infuzji w dniu 0. Instytucjonalne wytyczne dotyczące infuzji szpiku kostnego (tj. większa lub mniejsza grupa krwi (ABO), niezgodny szpik kostny itp.). Infuzja szpiku zostanie wykonana przez wyznaczonych członków zespołu BMT. Przeszczep szpiku kostnego nie będzie manipulowany w celu wyczerpania limfocytów T. Dawca zostanie pobrany z docelową wydajnością 4 x 10^8 komórek jądrzastych/kg idealnej masy ciała biorcy (IBW). Najniższa dopuszczalna wydajność to 2 x 10^8 komórek jądrzastych/kg. Skupisko różnicowania komórek (CD)-34+, CD4+, CD8+ i CD3+ w szpiku będzie oznaczane ilościowo za pomocą cytometrii przepływowej. Przeszczep szpiku kostnego należy zawiesić grawitacyjnie (nie podawać za pomocą pompy). Jeśli to możliwe, całkowity czas infuzji nie powinien przekraczać czterech godzin.

Profilaktyka GVHD

Po przeszczepie Cyklofosfamid (PTCy) Cyklofosfamid (Cy) 50 mg/kg zostanie podany w D+3 po przeszczepie (w ciągu 60-72 godzin od infuzji szpiku) iw D+4 po przeszczepie. Cyklofosfamid będzie podawany we wlewie dożylnym trwającym 1-2 godziny (w zależności od objętości). Dawkowanie cyklofosfamidu opiera się na idealnej masie ciała osobników, których idealna masa ciała jest mniejsza lub równa rzeczywistej masie ciała osobników. Czasami rzeczywista masa ciała osobnika może być mniejsza niż jego/jej idealna masa ciała, w którym to przypadku cyklofosfamid będzie dawkowany z wykorzystaniem rzeczywistej masy ciała osobnika.

Pacjenci zostaną poinstruowani, aby zwiększyć ilość płynów na noc przed podaniem cyklofosfamidu. Nawadnianie roztworem soli fizjologicznej o stężeniu 3 cm3/kg/godz. dożylnie rozpocznie się 8 godzin przed podaniem cyklofosfamidu, następnie tempo zostanie zmniejszone do 2 cm3/kg/godzinę przez 1 godzinę precyklofosfamidu i będzie kontynuowane przez co najmniej 8 godzin po podaniu cyklofosfamidu lub administrowane zgodnie ze standardami instytucjonalnymi. Mesna zostanie podana dożylnie w dawce 10 mg/kg/dawkę jednocześnie z infuzją cyklofosfamidu, a następnie w dawce 40 mg/kg/dawkę dożylnie w ciągu 24 godzin lub podawana zgodnie ze standardami instytucji. Dawka leku Mesna będzie oparta na podanej dawce cyklofosfamidu. Całkowita dzienna dawka mesny jest równa 100% całkowitej dziennej dawki cyklofosfamidu.

Bardzo ważne jest, aby nie podawać żadnych leków immunosupresyjnych do 24 godzin po zakończeniu potransplantacyjnego podawania cyklofosfamidu. Obejmuje to sterydy jako leki przeciwwymiotne. Sterydy do leczenia chorób będą próbowały odstawić od piersi, ale są dozwolone, jeśli odstawienie od piersi nie jest możliwe. W razie potrzeby dozwolone są steroidy fizjologiczne i stresowe. W razie potrzeby sterydy są dozwolone jako premedykacje.

Takrolimus W dniu +5 pacjenci rozpoczną profilaktykę takrolimusem (doustnie (PO) lub dożylnie (IV) zgodnie ze standardami instytucji dotyczącymi rozpoczynania tej profilaktyki). Takrolimus rozpoczyna się w dniu 5, co najmniej 24 godziny po zakończeniu cyklu potransplantacyjnego. Dawka początkowa takrolimusu zostanie podana zgodnie ze standardami obowiązującymi w placówce dla pacjentów dorosłych lub dzieci. Zalecana, ale nie wymagana, Dawka początkowa takrolimusu wynosi 0,015 mg/kg mc./dawkę dożylną przez 4 godziny co 12 godzin. lub według standardu instytucjonalnego. Minimalne stężenie takrolimusu w surowicy należy mierzyć w okolicach D+7 i na tej podstawie dostosować dawkę, aby utrzymać poziom 5-15 ng/ml. Takrolimus należy zmienić na dawkowanie doustne, gdy pacjent ma stabilny, terapeutyczny poziom i jest w stanie tolerować pokarmy lub inne leki doustne. W przypadku pacjentów pediatrycznych dawka doustna jest około dwa do czterech razy większa niż dawka dożylna. Zaleca się sprawdzanie minimalnych stężeń w surowicy w stanie stacjonarnym po każdej modyfikacji dawki oraz po zmianie z podawania dożylnego na doustne, aby zapewnić minimalne stężenie terapeutyczne. Minimalne stężenia w surowicy należy następnie sprawdzać co najmniej raz w tygodniu i odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać poziom 5-15 ng/ml. Takrolimus zostanie odstawiony po przyjęciu ostatniej dawki w dniu 60 w przypadku dopasowanych spokrewnionych dawców, w dniu 120 w przypadku dopasowanych dawców niespokrewnionych i w dniu 180 w przypadku haploidentycznie spokrewnionych lub niedopasowanych dawców niespokrewnionych; lub może być kontynuowany, jeśli obecny jest aktywny GVHD. Należy to omówić z PI.

Kwas mykofenolowy mofetylu (MMF) MMF będzie podawany w dawce 15 mg/kg doustnie trzy razy na dobę (trzy razy na dobę) (na podstawie rzeczywistej masy ciała), przy czym maksymalna całkowita dawka dobowa nie może przekraczać 3 gramów (1 g doustnie trzy razy na dobę). Profilaktyka MMF zostanie przerwana po przyjęciu ostatniej dawki w dniu 35.

Wsparcie czynnika wzrostu Pacjenci będą otrzymywać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (GCSF) (Filgrastim®) w dawce 5 µg/kg/d podskórnie (SC) lub dożylnie, począwszy od 5. . W przypadku zakażeń grzybiczych lub późniejszej neutropenii (ANC <500/mm3), GCSF należy kontynuować według uznania lekarza prowadzącego.

Wsparcie transfuzji Transfuzje płytek krwi i koncentratu krwinek czerwonych będą wykonywane zgodnie z aktualnymi zaleceniami instytucji.

Profilaktyka i terapia zakażeń Wszelka profilaktyka i terapia zakażeń będą stosowane i przerywane zgodnie z wymaganiami instytucji. Poniższe zalecenia to tylko zalecenia.

i) Podczas oceny przed przeszczepem pacjenci będą badani pod kątem syncytialnego wirusa oddechowego (RSV) oraz grypy A i B, a także paragrypy i innych wirusów układu oddechowego, jeśli wystąpią objawy. Testy tych wirusów muszą być ujemne, aby pacjenci mogli zostać przyjęci do przeszczepu. W przypadku pozytywnego wyniku przed przeszczepem należy rozważyć rozpoczęcie leczenia przeciwwirusowego.

ii) Higiena jamy ustnej będzie utrzymywana zgodnie ze standardami instytucjonalnymi. iii) Profilaktyka przeciwgrzybicza będzie podawana zgodnie z praktyką instytucjonalną. Ważne jest, aby monitorować stężenie takrolimusu u pacjentów otrzymujących jeden z azolowych leków przeciwgrzybiczych. Połączenie obu leków może podnieść poziom środka immunosupresyjnego do poziomu toksycznego. Jeśli pacjent stosujący takrolimus rozpoczyna leczenie przeciwgrzybiczym lekiem z grupy azoli, konieczne jest zmniejszenie dawki takrolimusu i uzyskanie poziomów, które pozwolą upewnić się, że pacjenci nie znajdują się w zakresie toksyczności.

iv) Profilaktyka zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PJP) będzie prowadzona zgodnie z praktyką instytucjonalną. Zalecenia obejmują podawanie podczas schematu przygotowawczego, a następnie wznowienie około miesiąca po BMT (lub później, jeśli liczba białych krwinek (WBC) nie wraca do normy) i kontynuację do co najmniej jednego roku po BMT.

v) Profilaktyka wirusowa wirusa opryszczki pospolitej (HSV) i wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV) będzie podawana zgodnie z praktykami instytucjonalnymi. Zalecenia obejmują kontynuację przez co najmniej rok po BMT i/lub podczas przyjmowania leków immunosupresyjnych.

vi) Antybiotyki profilaktyczne i empiryczne oraz dożylna immunoglobulina (IVIg) będą podawane zgodnie z praktyką instytucjonalną.

vii) Ponowna immunizacja może być przeprowadzona zgodnie z praktykami instytucjonalnymi.

Leczenie przeciwowulacyjne Kobietom miesiączkującym zaleca się rozpoczęcie leczenia środkiem przeciwowulacyjnym, takim jak Lupron, przed rozpoczęciem leczenia preparatami. Zastosowane leczenie będzie zależało od uznania lekarza prowadzącego.

Ocena po BMT Pacjenci będą obserwowani podczas (i) początkowego okresu po BMT (ii) po wypisie do lekarza kierującego zgodnie ze standardową praktyką.