TMO a intensità ridotta per le sindromi da disregolazione immunitaria e da insufficienza del midollo osseo mediante ciclofosfamide post-trapianto

Il trapianto allogenico di sangue e midollo (alloBMT) è l'unica terapia curativa per molte immunodeficienze primarie (PID), sindromi da disregolazione immunitaria (IDS) e sindromi da insufficienza ereditaria del midollo osseo (IBMFS). I migliori risultati riportati sono con i donatori di fratelli HLA compatibili con l'antigene leucocitario umano, tuttavia, solo il 30% dei bambini che necessitano di un trapianto di midollo osseo ha un fratello compatibile con HLA. L'uso di donatori alternativi è stato limitato da tassi inaccettabilmente elevati di mortalità correlata al trapianto (TRM), rigetto del trapianto, infezione e malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD). I regimi di condizionamento a intensità ridotta (RIC) sono stati utilizzati per questa popolazione di pazienti con una migliore sopravvivenza e una diminuzione del TRM, ma il fallimento dell'innesto e il chimerismo prolungato del donatore sono emersi come ostacoli significativi. Pertanto, è urgente sviluppare una piattaforma RIC che migliori la sopravvivenza e riduca la TRM massimizzando al contempo l'attecchimento del donatore, che è essenziale per la cura.

Un ampio e crescente corpus di letteratura dimostra che la ciclofosfamide post-trapianto (PTCy) consente l'uso sicuro ed efficace di donatori correlati e non correlati HLA corrispondenti e non corrispondenti e donatori correlati aploidentici dopo RIC alloBMT. PTCy offre un'opportunità unica per 1) ampliare la disponibilità dei donatori, 2) promuovere l'attecchimento duraturo delle cellule del donatore, 3) ottenere bassi tassi di GVHD e TRM, 4) promuovere una robusta ricostituzione immunitaria e immunità e 5) ridurre la durata di ulteriori post- immunosoppressione del trapianto (IS) necessaria per prevenire la GVHD. La piattaforma proposta dai ricercatori è particolarmente adatta per il successo in questo contesto, per ampliare l'ambito di RIC alloBMT con PTCy come terapia curativa per i pazienti con PID/IDS e IBMFS.

Questo è uno studio di fase II a braccio singolo per studiare in modo prospettico un RIC BMT con PTCy per migliorare l'attecchimento duraturo delle cellule del donatore e migliorare i risultati per i pazienti con PID/IDS e IBMFS.

Piano di trattamento:

Catetere venoso centrale a permanenza Sarà richiesto il posizionamento di un catetere venoso centrale a doppio lume per la somministrazione di farmaci per via endovenosa e trasfusioni di emoderivati.

Valutazione pre-trattamento Tutti i pazienti richiederanno la documentazione di un'anamnesi dettagliata, un esame fisico e una valutazione standard della funzionalità cardiaca, polmonare, epatica e renale. Tutti i pazienti saranno sottoposti a valutazione della malattia. Il sangue pre-BMT verrà prelevato per i laboratori correlati.

Regime preparatorio Alemtuzumab: somministrato come infusione endovenosa nei giorni da -14 a -12. Per i pazienti > 10 kg, dose di prova di 3 mg EV nell'arco di 2 ore seguita da 10 mg EV nell'arco di 2 ore il giorno -14, 15 mg EV nell'arco di 2 ore il giorno -13 e 20 mg EV nell'arco di 2 ore il giorno -12. Per i pazienti <10 kg, le dosi sono 3 mg, 10 mg, 10 mg e 10 mg.

Fludarabina: somministrata come infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni da -7 a -3. La dose sarà di 30 mg/m2/dose (aggiustata per la funzionalità renale).

Melfalan: Si consiglia di somministrare come infusione endovenosa in 30-60 minuti, a seconda del volume, nei giorni -3 e -2. La dose sarà di 70 mg/m2/dose. In alternativa, può essere somministrato come 140 mg/m2/dose come infusione endovenosa a dose singola secondo gli standard istituzionali al giorno -2. Altri standard di infusione istituzionali sono accettabili e non costituiranno una deviazione dal protocollo.

Irradiazione corporea totale: 200 centigray (cGy) antero-posteriore-posterio-anteriore (AP/PA) con 4 megavolt (MV) o 6 fotoni MV a 8 12 cGy/min al punto di prescrizione (separazione media delle misurazioni al mediastino, addome e fianchi) saranno somministrati in un'unica frazione il giorno -1. Questo è solo per i pazienti con PID/IDS.

Trapianto di midollo osseo Il midollo osseo verrà raccolto e infuso il giorno 0. Linee guida istituzionali per l'infusione di midollo osseo (ad es. gruppo sanguigno maggiore o minore (ABO) midollo osseo incompatibile, ecc.). L'infusione di midollo verrà eseguita da membri designati del team BMT. L'innesto di midollo osseo non sarà manipolato per esaurire le cellule T. Il donatore verrà raccolto con una resa target di 4 x 10^8 cellule nucleate/kg di peso corporeo ideale del ricevente (IBW). La resa più bassa accettabile è di 2 x 10^8 cellule nucleate/kg. La conta cellulare dei cluster di differenziazione (CD)-34+, CD4+, CD8+ e CD3+ nel midollo sarà quantificata mediante citometria a flusso. L'innesto di midollo osseo deve essere appeso alla gravità (non infuso con una pompa). Se possibile, il tempo totale di infusione non deve superare le quattro ore.

Profilassi GVHD

Ciclofosfamide post-trapianto (PTCy) La ciclofosfamide (Cy) 50 mg/kg verrà somministrata in D+3 post-trapianto (entro 60-72 ore dall'infusione di midollo) e in D+4 post-trapianto. La ciclofosfamide verrà somministrata come infusione endovenosa nell'arco di 1-2 ore (a seconda del volume). Il dosaggio della ciclofosfamide si basa sul peso corporeo ideale per i soggetti il ​​cui peso corporeo ideale è inferiore o uguale al peso corporeo effettivo dei soggetti. A volte, il peso corporeo effettivo di un soggetto può essere inferiore al suo peso corporeo ideale, nel qual caso la ciclofosfamide verrà dosata utilizzando il peso corporeo effettivo del soggetto.

I pazienti verranno istruiti per aumentare i liquidi durante la notte prima della somministrazione di ciclofosfamide. L'idratazione con soluzione fisiologica normale a 3 cc/kg/ora iv verrà iniziata 8 ore prima della ciclofosfamide, quindi la velocità sarà ridotta a 2 cc/kg/ora per 1 ora prima della ciclofosfamide e proseguita per almeno 8 ore dopo la ciclofosfamide o amministrato secondo gli standard istituzionali. Mesna verrà somministrato per via endovenosa a 10 mg/kg/dose in concomitanza con l'infusione di ciclofosfamide, seguita da 40 mg/kg/dose per via endovenosa nell'arco di 24 ore o somministrato secondo gli standard istituzionali. La dose di Mesna sarà basata sulla dose di ciclofosfamide somministrata. La dose totale giornaliera di mesna è pari al 100% della dose totale giornaliera di ciclofosfamide.

È fondamentale che non vengano somministrati agenti immunosoppressori fino a 24 ore dopo il completamento della ciclofosfamide post-trapianto. Ciò include gli steroidi come antiemetici. Gli steroidi per il trattamento della malattia cercheranno di essere svezzati ma sono consentiti se lo svezzamento non è possibile. Se necessario, sono consentiti steroidi a dose fisiologica e di stress. Gli steroidi sono consentiti come premedicazioni se necessario.

Tacrolimus Il giorno +5, i pazienti inizieranno la profilassi con Tacrolimus (orale (PO) o endovenoso (IV) secondo gli standard istituzionali per l'inizio di questa profilassi). Il tacrolimus inizia il giorno 5, almeno 24 ore dopo il completamento del Cy post-trapianto. La dose iniziale di tacrolimus verrà fornita secondo gli standard istituzionali per pazienti adulti o pediatrici. La dose iniziale raccomandata, ma non obbligatoria, di tacrolimus è di 0,015 mg/kg IBW/dose EV nell'arco di 4 ore ogni 12 ore. , o per standard istituzionale. I livelli sierici minimi di tacrolimus devono essere misurati intorno a D+7 e la dose deve essere aggiustata in base a questo livello per mantenere un livello di 5-15 ng/ml. Il tacrolimus deve essere convertito alla somministrazione orale quando il paziente ha un livello terapeutico stabile ed è in grado di tollerare il cibo o altri farmaci orali. Per i pazienti pediatrici, il dosaggio orale è circa da due a quattro volte il dosaggio IV. Si raccomanda di controllare i livelli sierici minimi allo stato stazionario dopo qualsiasi modifica della dose e quando si passa dalla somministrazione endovenosa a quella orale per garantire concentrazioni terapeutiche minime. Successivamente, le concentrazioni sieriche minime devono essere controllate almeno una volta alla settimana e la dose aggiustata di conseguenza per mantenere un livello di 5-15 ng/ml. Tacrolimus verrà interrotto dopo l'ultima dose al giorno 60 per donatori correlati compatibili, al giorno 120 per donatori non correlati compatibili e al giorno 180 per donatori correlati aploidentici o non correlati non corrispondenti; o può essere continuato se è presente GVHD attiva. Questo dovrebbe essere discusso con il PI.

Acido micofenolico mofetile (MMF) L'MMF verrà somministrato a una dose di 15 mg/kg PO tre volte al giorno (TID) (in base al peso corporeo effettivo) con la dose massima giornaliera totale non superiore a 3 grammi (1 g PO TID). La profilassi con MMF verrà interrotta dopo l'ultima dose il giorno 35.

Supporto del fattore di crescita I pazienti riceveranno il fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF) (Filgrastim®) 5 µg/kg/die per via sottocutanea (SC) o IV a partire dal giorno 5 e continuando fino alla conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000/mm3 x 3 giorni . Per l'uso in caso di infezioni fungine o successiva neutropenia (ANC <500/mm3), il GCSF deve essere continuato a discrezione del medico curante.

Supporto trasfusionale Le trasfusioni di piastrine e di globuli rossi saranno fornite secondo le attuali raccomandazioni istituzionali.

Profilassi e terapia delle infezioni Tutta la profilassi e la terapia delle infezioni saranno somministrate e interrotte secondo i requisiti istituzionali. Quelle che seguono sono solo raccomandazioni.

i) Durante la valutazione pre-trapianto i pazienti saranno sottoposti a screening per virus respiratorio sinciziale (RSV) e influenza A e B, nonché parainfluenza e altri virus respiratori se sintomatici. I test di questi virus devono essere negativi affinché i pazienti possano essere ammessi al trapianto. Si dovrebbe prendere in considerazione l'istituzione di una terapia antivirale se positivo prima del trapianto.

ii) L'igiene orale sarà mantenuta secondo gli standard istituzionali. iii) La profilassi antifungina sarà somministrata secondo le prassi istituzionali. È importante monitorare i livelli di tacrolimus per i pazienti che ricevono uno dei farmaci antimicotici azolici. La combinazione di entrambi i farmaci può aumentare i livelli dell'immunosoppressore a livelli tossici. Se un paziente assume tacrolimus inizia con un farmaco antimicotico azolico, è necessaria una riduzione della dose di tacrolimus e devono essere ottenuti livelli per garantire che i pazienti non siano nel range tossico.

iv) La profilassi per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (PJP) sarà somministrata secondo le pratiche istituzionali. Le raccomandazioni includono la somministrazione durante il regime di preparazione e quindi il riavvio circa un mese dopo il trapianto (o più tardi se la conta leucocitaria (WBC) non si riprende) e la continuazione fino ad almeno un anno dopo il trapianto.

v) La profilassi virale per il virus herpes simplex (HSV) e il virus varicella zoster (VZV) sarà somministrata secondo le pratiche istituzionali. Le raccomandazioni includono la continuazione per almeno un anno dopo il TMO e/o durante l'assunzione di farmaci immunosoppressori.

vi) Gli antibiotici profilattici ed empirici così come le immunoglobuline per via endovenosa (IVIg) saranno somministrati secondo le pratiche istituzionali.

vii) La re-immunizzazione può essere eseguita secondo le pratiche istituzionali.

Trattamento antiovulatorio Si raccomanda che le donne con mestruazioni inizino con un agente antiovulatorio, come il Lupron prima dell'inizio del regime preparatorio. Il trattamento somministrato sarà a discrezione del medico curante.

Valutazione post-BMT I pazienti saranno seguiti durante (i) il periodo iniziale post-BMT (ii) dopo la dimissione dal medico di riferimento secondo la pratica standard.