Vähentynyt intensiteetin BMT immuunihäiriöiden ja luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymissä käyttämällä siirron jälkeistä syklofosfamidia

Allogeeninen veren- ja luuytimensiirto (alloBMT) on ainoa parantava hoitomuoto monille primaarisille immuunivajauksille (PID), immuunihäiriösäätelyoireyhtymille (IDS) ja periytyville luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymille (IBMFS). Parhaat raportoidut tulokset ovat ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) kanssa yhteensopivien sisarusten luovuttajilla, mutta vain 30 %:lla BMT:tä tarvitsevista lapsista on HLA-yhteensopiva sisarus. Vaihtoehtoisten luovuttajien käyttöä on rajoittanut sietämättömän korkea siirtoon liittyvä kuolleisuus (TRM), siirteen hyljintäreaktio, infektio ja käänteishyljintäsairaus (GVHD). Tälle potilaspopulaatiolle on käytetty alennettua intensiteettiä hoitavaa (RIC) hoito-ohjelmaa, jolla on parantunut eloonjääminen ja vähentynyt TRM, mutta siirteen epäonnistuminen ja jatkuva luovuttajan kimerismi ovat nousseet merkittäviksi esteiksi. Siksi on kiireellisesti kehitettävä RIC-alusta, joka parantaa eloonjäämistä ja vähentää TRM:ää samalla kun maksimoi luovuttajan siirron, mikä on välttämätöntä paranemisen kannalta.

Suuri ja kasvava määrä kirjallisuutta osoittaa, että transplantaation jälkeinen syklofosfamidi (PTCy) mahdollistaa HLA:n kanssa yhteensopivien ja yhteensopimattomien sukulaisten ja ei-sukuisten luovuttajien sekä haploidenttisten sukulaisten luovuttajien turvallisen ja tehokkaan käytön RIC alloBMT:n jälkeen. PTCy tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden 1) laajentaa luovuttajien saatavuutta, 2) edistää luovuttajasolujen kestävää kiinnittymistä, 3) saavuttaa alhaiset GVHD- ja TRM-asteet, 4) edistää vankkaa immuunireaktiota ja immuniteettia ja 5) lyhentää lisähoidon jälkeisten toimenpiteiden kestoa. elinsiirto-immuunisuppressio (IS), joka tarvitaan GVHD:n estämiseen. Tutkijoiden ehdottama alusta soveltuu ainutlaatuisesti menestykseen tässä yhteydessä laajentamaan RIC alloBMT:n soveltamisalaa PTCy:llä parantavana hoitona potilaille, joilla on PID/IDS ja IBMFS.

Tämä on vaiheen II yksihaaratutkimus, jossa tutkitaan prospektiivisesti RIC BMT:tä PTCy:n kanssa, jotta voidaan parantaa luovuttajasolujen kestävää kiinnittymistä ja parantaa tuloksia potilailla, joilla on PID/IDS ja IBMFS.

Hoitosuunnitelma:

Pysyvä keskuslaskimokatetri Laskimonsisäisten lääkkeiden antamista ja verivalmisteiden siirtoa varten tarvitaan kaksionteloinen keskuslaskimokatetri.

Hoitoa edeltävä arviointi Kaikki potilaat tarvitsevat asiakirjan yksityiskohtaisesta historiasta ja fyysisestä tutkimuksesta sekä sydämen, keuhkojen, maksan ja munuaisten toiminnan tavanomaisesta arvioinnista. Kaikille potilaille tehdään sairauden arviointi. Pre-BMT-veri otetaan korrelatiivisia laboratorioita varten.

Valmisteleva hoito-ohjelma Alemtutsumabi: annetaan IV-infuusiona päivinä -14 - -12. Potilaille, jotka ovat yli 10 kg, 3 mg IV testiannos 2 tunnin ajan ja sen jälkeen 10 mg IV 2 tunnin aikana päivänä -14, 15 mg IV 2 tunnin ajan päivänä -13 ja 20 mg IV 2 tunnin ajan päivänä -12. Alle 10 kg painaville potilaille annokset ovat 3 mg, 10 mg, 10 mg ja 10 mg.

Fludarabiini: annetaan IV-infuusiona 30 minuutin aikana päivinä -7 - -3. Annos on 30 mg/m2/annos (munuaisten toiminnan mukaan sovitettuna).

Melfalaani: Suositellaan annettavaksi laskimonsisäisenä infuusiona 30-60 minuutin aikana tilavuudesta riippuen päivinä -3 ja -2. Annos on 70 mg/m2/annos. Vaihtoehtoisesti voidaan antaa 140 mg/m2/annos kerta-annoksena IV-infuusiona laitoksen standardien mukaan päivänä -2. Muut laitosten infuusiostandardit ovat hyväksyttäviä, eivätkä ne ole protokollapoikkeama.

Koko kehon säteilytys: 200 centigraya (cGy) anterior-posterior-posterio-anterior (AP/PA) 4 megavottia (MV) tai 6 MV-fotonia nopeudella 8 12 cGy/min määräyspisteessä (mittausten keskimääräinen erottelu välikarsinassa, vatsa ja lonkat) annetaan yhtenä jakeena päivänä -1. Tämä koskee vain PID-/IDS-potilaita.

Luuydinsiirto Luuydin kerätään ja infusoidaan päivänä 0. Institutionaaliset ohjeet luuytimen infuusiota varten (ts. suuren tai pienen veriryhmän (ABO) kanssa yhteensopimaton luuydin jne.) seurataan. BMT-tiimin nimetyt jäsenet tekevät luuytimen infuusion. Luuydinsiirrettä ei käsitellä T-solujen tyhjentämiseksi. Luovuttaja kerätään tavoitesaannolla 4 x 10^8 tumattua solua/kg vastaanottajan ihannepainoa (IBW). Pienin hyväksyttävä saanto on 2 x 10^8 tumallista solua/kg. Erilaistumisklusteri (CD)-34+-, CD4+-, CD8+- ja CD3+-solumäärät ytimessä kvantifioidaan virtaussytometrialla. Luuydinsiirre tulee ripustaa painovoimaan (ei infuusiota pumpulla). Jos mahdollista, kokonaisinfuusioaika ei saa olla yli neljä tuntia.

GVHD profylaksi

Transplantaation jälkeinen syklofosfamidi (PTCy) Syklofosfamidi (Cy) 50 mg/kg annetaan D+3:na transplantaation jälkeen (60-72 tunnin sisällä luuytimen infuusion jälkeen) ja D+4-vaiheessa transplantaation jälkeen. Syklofosfamidi annetaan laskimonsisäisenä infuusiona 1-2 tunnin aikana (tilavuudesta riippuen). Syklofosfamidin annostus perustuu ihanteelliseen ruumiinpainoon henkilöille, joiden ihanteellinen ruumiinpaino on pienempi tai yhtä suuri kuin koehenkilöiden todellinen ruumiinpaino. Joskus potilaan todellinen ruumiinpaino voi olla pienempi kuin hänen ihanteellinen ruumiinpainonsa, jolloin syklofosfamidia annostellaan käyttämällä kohteen todellista ruumiinpainoa.

Potilaita neuvotaan lisäämään nesteiden määrää yön aikana ennen syklofosfamidin antamista. Hydratointi normaalilla suolaliuoksella nopeudella 3 cc/kg/h iv aloitetaan 8 tuntia ennen syklofosfamidia, sitten nopeus lasketaan arvoon 2 cc/kg/h 1 tunnin ajaksi ennen syklofosfamidia ja jatketaan vähintään 8 tuntia syklofosfamidin jälkeen. tai hallinnoidaan institutionaalisten standardien mukaisesti. Mesnaa annetaan IV annoksella 10 mg/kg/annos samanaikaisesti syklofosfamidi-infuusion kanssa, jota seuraa 40 mg/kg/annos IV 24 tunnin ajan tai laitoksen standardien mukaisesti. Mesna-annos perustuu annettavaan syklofosfamidiannokseen. Mesnan kokonaisvuorokausiannos on 100 % syklofosfamidin päivittäisestä kokonaisannoksesta.

On ratkaisevan tärkeää, että immunosuppressiivisia aineita ei anneta ennen kuin 24 tuntia transplantaation jälkeisen syklofosfamidin päättymisen jälkeen. Tämä sisältää steroideja antiemeetteinä. Taudin hoitoon tarkoitetut steroidit yritetään vieroittaa, mutta ne ovat sallittuja, jos vieroitus ei ole mahdollista. Fysiologiset ja stressiannossteroidit ovat sallittuja tarvittaessa. Steroidit ovat sallittuja esilääkityksenä tarvittaessa.

Takrolimuusi Päivänä +5 potilaat aloittavat ennaltaehkäisyn takrolimuusilla (suun kautta (PO) tai suonensisäisesti (IV) tämän ennaltaehkäisyn aloittamista koskevien laitosstandardien mukaisesti). Takrolimuusi alkaa päivänä 5, vähintään 24 tuntia transplantaation jälkeisen Cy:n päättymisen jälkeen. Takrolimuusin aloitusannos annetaan laitoksen standardien mukaisesti aikuisille tai lapsipotilaille. Suositeltu, mutta ei pakollinen Takrolimuusin aloitusannos on 0,015 mg/kg IBW/IV-annos 4 tunnin aikana 12 tunnin välein. tai institutionaalisen standardin mukaan. Seerumin takrolimuusin pohjapitoisuudet tulee mitata noin D+7, ja annosta tulee säätää tämän tason perusteella, jotta taso pysyy 5-15 ng/ml:ssa. Takrolimuusi tulee muuttaa suun kautta otettavaksi, kun potilaan terapeuttinen taso on vakaa ja hän sietää ruokaa tai muita suun kautta otettavia lääkkeitä. Lapsipotilaille suun kautta annettava annos on noin kahdesta neljään kertaa IV-annos. On suositeltavaa, että seerumin alimmat pitoisuudet tarkistetaan vakaassa tilassa annoksen muuttamisen jälkeen ja siirryttäessä IV-annoksesta oraaliseen terapeuttisten vähimmäispitoisuuksien varmistamiseksi. Seerumin alhaisimmat pitoisuudet tulee tarkistaa sen jälkeen vähintään viikoittain ja annosta säädettävä vastaavasti 5-15 ng/ml:n tason ylläpitämiseksi. Takrolimuusin käyttö lopetetaan viimeisen annoksen jälkeen päivänä 60 samankaltaisille luovuttajille, päivänä 120 samankaltaisille luovuttajille ja päivänä 180 haploidenttisille sukulaisille tai epäyhtenäisille luovuttajille. tai sitä voidaan jatkaa, jos aktiivinen GVHD on läsnä. Tästä pitäisi keskustella PI:n kanssa.

Mykofenolihappomofetiilin (MMF) MMF:ää annetaan annoksena 15 mg/kg PO kolme kertaa päivässä (TID) (todellisen ruumiinpainon perusteella) ja suurin vuorokausiannos ei saa ylittää 3 grammaa (1 g PO TID). MMF-profylaksia lopetetaan viimeisen annoksen jälkeen päivänä 35.

Kasvutekijän tuki Potilaat saavat granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (GCSF) (Filgrastim®) 5 µg/kg/vrk ihonalaisesti (SC) tai IV päivästä 5 alkaen ja jatkaen, kunnes absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >1000/mm3 x 3 päivää . Käytettäessä sieni-infektioiden tai myöhemmän neutropenian (ANC <500/mm3) yhteydessä GCSF-hoitoa tulee jatkaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Transfuusiotuki Verihiutale- ja punasolusiirtoja annetaan voimassa olevien laitossuositusten mukaisesti.

Infektioiden ennaltaehkäisy ja hoito Kaikki infektioiden ehkäisy ja hoito suoritetaan ja lopetetaan laitoksen vaatimusten mukaisesti. Seuraavat ovat vain suosituksia.

i) Elinsiirtoa edeltävän arvioinnin aikana potilaat seulotaan respiratorisen synsyyttiviruksen (RSV) ja influenssa A ja B sekä parainfluenssan ja muiden hengitystievirusten varalta, jos oireita ilmenee. Näiden virusten määritysten on oltava negatiivisia, jotta potilaat voidaan ottaa siirtoon. Viruslääkityksen aloittamista tulee harkita, jos tulos on positiivinen ennen elinsiirtoa.

ii) Suuhygieniaa ylläpidetään laitosten standardien mukaisesti. iii) Antifungaalista profylaksia annetaan laitoskäytäntöjen mukaisesti. On tärkeää seurata takrolimuusin tasoja potilailla, jotka saavat jotakin atsoli-sienilääkkeistä. Molempien lääkkeiden yhdistelmä voi nostaa immunosuppressantin tasot toksisille tasoille. Jos takrolimuusihoitoa saava potilas aloittaa atsoli-sienilääkehoidon, takrolimuusin annosta on pienennettävä ja pitoisuudet tulee varmistaa, jotta potilaat eivät ole toksisella alueella.

iv) Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP) -profylaksia annetaan laitoskäytäntöjen mukaisesti. Suosituksia ovat anto valmistelevan hoito-ohjelman aikana ja sen jälkeen uudelleen aloittaminen noin kuukauden kuluttua BMT:stä (tai myöhemmin, jos valkosolujen määrä (WBC) ei parane) ja jatkaminen vähintään vuoden ajan BMT:n jälkeen.

v) Herpes simplex -viruksen (HSV) ja varicella zoster -viruksen (VZV) virusprofylaksia annetaan laitoskäytäntöjen mukaisesti. Suosituksia ovat jatkaminen vähintään vuoden ajan BMT:n jälkeen ja/tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön aikana.

vi) Ennaltaehkäiseviä ja empiirisiä antibiootteja sekä suonensisäistä immunoglobuliinia (IVIg) annetaan laitoskäytäntöjen mukaisesti.

vii) Uudelleenimmunisaatio voidaan suorittaa laitoskäytäntöjen mukaisesti.

Ovulaatiota estävä hoito Kuukautisia naisille suositellaan ovulaatiota estävällä lääkkeellä, kuten Lupronilla, ennen valmistelevan hoito-ohjelman aloittamista. Hoito määräytyy hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Post-BMT-arviointi Potilaita seurataan (i) ensimmäisellä post-BMT-jaksolla (ii) lähetteen lähettäneen lääkärin luona normaalin käytännön mukaisesti.