이식 후 시클로포스파미드를 사용한 면역 조절 장애 및 골수 부전 증후군에 대한 감소된 강도의 BMT

동종 혈액 및 골수 이식(alloBMT)은 많은 1차 면역 결핍(PID), 면역 조절 장애 증후군(IDS) 및 유전성 골수 부전 증후군(IBMFS)에 대한 유일한 치유 요법입니다. 가장 잘 보고된 결과는 인간 백혈구 항원(HLA) 일치 형제 기증자에 대한 것이지만, BMT가 필요한 아동의 30%만이 HLA 일치 형제가 있습니다. 대체 공여자의 사용은 받아들일 수 없을 정도로 높은 이식 관련 사망률(TRM), 이식 거부, 감염 및 이식편대숙주병(GVHD)으로 인해 제한되었습니다. 감소된 강도 컨디셔닝(RIC) 요법은 생존율이 향상되고 TRM이 감소된 이 환자 집단에 사용되었지만 이식 실패 및 지속적인 기증자 키메라 현상이 중요한 장애물로 나타났습니다. 따라서 치료에 필수적인 기증자 생착을 극대화하면서 생존율을 향상시키고 TRM을 감소시키는 RIC 플랫폼 개발이 시급한 상황이다.

크고 성장하는 문헌은 이식 후 시클로포스파미드(PTCy)가 RIC alloBMT 후 HLA 일치 및 불일치 관련 및 비관련 기증자 및 일배체 관련 기증자의 안전하고 효과적인 사용을 허용한다는 것을 보여줍니다. PTCy는 1) 기증자 가용성 확대, 2) 기증자 세포의 내구성 있는 생착 촉진, 3) 낮은 비율의 GVHD 및 TRM 달성, 4) 강력한 면역 재구성 및 면역 촉진, 5) 추가적인 사후 치료 기간 단축을 위한 고유한 기회를 제공합니다. 이식 면역 억제(IS)는 GVHD를 예방하는 데 필요합니다. 조사관이 제안한 플랫폼은 PID/IDS 및 IBMFS 환자를 위한 치료 요법으로 PTCy를 사용하여 RIC alloBMT의 범위를 넓히기 위해 이러한 맥락에서 성공하는 데 고유하게 적합합니다.

이것은 기증자 세포의 내구성 있는 생착을 향상시키고 PID/IDS 및 IBMFS 환자의 결과를 개선하기 위해 PTCy와 함께 RIC BMT를 전향적으로 연구하는 II상 단일군 시험입니다.

치료 계획:

유치 중심 정맥 카테터 IV 약물 투여 및 혈액 제제 수혈을 위해 이중 내강 중심 정맥 카테터를 배치해야 합니다.

치료 전 평가 모든 환자는 자세한 병력과 신체 검사 및 심장, 폐, 간 및 신장 기능의 표준 평가에 대한 문서가 필요합니다. 모든 환자는 질병 평가를 받게 됩니다. Pre-BMT 혈액은 상관 실험실을 위해 채취됩니다.

준비 요법 알렘투주맙: -14일에서 -12일에 IV 주입으로 투여. >10 kg 환자의 경우, 2시간 동안 3 mg IV 시험 용량에 이어 -14일에 2시간 동안 10 mg IV, -13일에 2시간 동안 15 mg IV, -12일에 2시간 동안 20 mg IV. 체중이 10kg 미만인 환자의 경우 용량은 3mg, 10mg, 10mg 및 10mg입니다.

플루다라빈: -7~-3일에 30분에 걸쳐 IV 주입으로 투여. 용량은 30mg/m2/용량(신기능에 맞게 조정됨)입니다.

멜팔란: -3일과 -2일에 용량에 따라 30-60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여하는 것이 좋습니다. 복용량은 70 mg/m2/dose입니다. 또는 -2일에 기관 표준에 따라 단일 용량 IV 주입으로 140 mg/m2/dose로 제공될 수 있습니다. 다른 기관 주입 표준은 허용되며 프로토콜 편차가 아닙니다.

전신 조사: 처방 지점에서 8 · 12 cGy/min에서 4 메가볼트(MV) 또는 6 MV 광자를 포함한 200 센티그레이(cGy) 전방-후방-전방(AP/PA)(종격동에서 측정의 평균 분리, 복부 및 엉덩이)는 -1일에 단일 분획으로 투여될 것입니다. 이것은 PID/IDS 환자에게만 해당됩니다.

골수 이식 골수를 채취하여 0일에 주입합니다. 골수 주입에 대한 기관 지침(즉, 메이저 또는 마이너 혈액형 그룹(ABO) 부적합 골수 등)을 따를 것입니다. 골수 주입은 BMT 팀의 지정된 구성원이 수행합니다. 골수 이식편은 T 세포를 고갈시키기 위해 조작되지 않습니다. 공여자는 4 x 10^8 유핵 세포/kg 수용자 이상적인 체중(IBW)의 목표 수율로 수확됩니다. 최저 허용 수율은 2 x 10^8 유핵 세포/kg입니다. 골수에서 분화 클러스터(CD)-34+, CD4+, CD8+ 및 CD3+ 세포 수는 유동 세포측정법으로 정량화됩니다. 골수 이식편은 중력에 매달아야 합니다(펌프로 주입하지 않음). 가능하면 총 주입 시간은 4시간을 넘지 않아야 합니다.

GVHD 예방

이식 후 시클로포스파미드(PTCy) 시클로포스파미드(Cy) 50mg/kg을 이식 후 D+3(골수 주입 60-72시간 이내) 및 이식 후 D+4에 제공합니다. Cyclophosphamide는 1-2시간에 걸쳐 IV 주입으로 제공됩니다(용량에 따라 다름). 시클로포스파미드의 투여량은 이상적인 체중이 피험자의 실제 체중보다 작거나 같은 피험자의 이상적인 체중을 기준으로 합니다. 경우에 따라 피험자의 실제 체중이 이상적인 체중보다 적을 수 있으며, 이 경우 피험자의 실제 체중을 사용하여 시클로포스파미드를 투여합니다.

환자는 시클로포스파미드 투여 전 밤새 체액을 증가시키도록 지시받을 것입니다. 3 cc/kg/hr iv의 생리 식염수를 사용한 수화는 사이클로포스파미드 투여 8시간 전에 시작되고, 그 속도는 사이클로포스파미드 투여 전 1시간 동안 2 cc/kg/hr로 감소되고 사이클로포스파미드 투여 후 최소 8시간 동안 지속됩니다. 또는 기관 표준에 따라 관리됩니다. Mesna는 시클로포스파미드 주입과 동시에 10mg/kg/용량으로 IV 투여된 후 24시간 동안 40mg/kg/용량 IV로 투여되거나 기관 표준에 따라 투여됩니다. Mesna 복용량은 주어진 cyclophosphamide 복용량을 기반으로 합니다. mesna의 총 일일 복용량은 cyclophosphamide의 총 일일 복용량의 100%와 같습니다.

이식 후 시클로포스파마이드 투여 완료 후 24시간까지 면역억제제를 투여하지 않는 것이 중요합니다. 여기에는 항구토제로 스테로이드가 포함됩니다. 질병 치료를 위한 스테로이드는 젖을 떼려고 시도하지만 젖을 뗄 수 없는 경우 허용됩니다. 필요한 경우 생리학적 및 스트레스 용량 스테로이드가 허용됩니다. 스테로이드는 필요한 경우 사전 약물로 허용됩니다.

Tacrolimus +5일에 환자는 Tacrolimus로 예방 조치를 시작합니다(이 예방 조치를 시작하기 위한 기관 표준에 따라 경구(PO) 또는 정맥 주사(IV)). Tacrolimus는 이식 후 Cy 완료 후 최소 24시간인 5일에 시작합니다. 타크로리무스 시작 용량은 성인 또는 소아 환자에 대한 기관 표준에 따라 제공됩니다. 필수 사항은 아니지만 권장되는 타크로리무스의 시작 용량은 0.015mg/kg IBW/용량 IV로 12시간마다 4시간 동안 투여합니다. , 또는 기관 표준에 따라. 타크롤리무스의 혈청 최저 수치는 D+7 주변에서 측정되어야 하며 용량은 5-15 ng/ml 수준을 유지하기 위해 이 수치를 기준으로 조정되어야 합니다. 타크롤리무스는 환자가 안정적이고 치료 수준이 있고 음식이나 다른 경구 약물을 견딜 수 있을 때 경구 투여로 전환해야 합니다. 소아 환자의 경우 경구 투여량은 IV 투여량의 약 2~4배입니다. 치료 최저 농도를 확인하기 위해 용량 변경 후 및 IV에서 경구 투여로 전환할 때 정상 상태에서 혈청 최저 농도를 확인하는 것이 좋습니다. 이후 최소 매주 혈청 최저 농도를 확인하고 그에 따라 용량을 조정하여 5-15 ng/ml 수준을 유지해야 합니다. Tacrolimus는 일치하는 혈연 기증자의 경우 60일, 일치하는 비혈연 기증자의 경우 120일, 일배체적 관련 또는 불일치 비혈연 기증자의 경우 180일에 마지막 투여 후 중단됩니다. 또는 활성 GVHD가 있는 경우 계속할 수 있습니다. 이것은 PI와 논의해야 합니다.

마이코페놀산 모페틸(MMF) MMF는 1일 3회(TID) 15mg/kg PO의 용량(실제 체중 기준)으로 제공되며 일일 최대 총 용량은 3g(1g PO TID)을 초과하지 않습니다. MMF 예방은 35일 마지막 투여 후 중단됩니다.

성장 인자 지원 환자는 5일째부터 시작하여 절대 호중구 수(ANC) >1000/mm3 x 3일까지 Granulocyte-colony stimulating factor(GCSF)(Filgrastim®) 5µg/kg/d 피하(SC) 또는 정맥 주사를 받습니다. . 진균 감염 또는 후속 호중구 감소증(ANC <500/mm3)의 경우에 사용하려면 치료 의사의 재량에 따라 GCSF를 계속 사용해야 합니다.

수혈 지원 혈소판 및 충전 적혈구 수혈은 현재 기관 권장 사항에 따라 제공됩니다.

감염 예방 및 치료 모든 감염 예방 및 치료는 제도적 요구 사항에 따라 시행 및 중단됩니다. 다음은 권장사항일 뿐입니다.

i) 이식 전 평가 동안 환자는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 인플루엔자 A 및 B, 그리고 증상이 있는 경우 파라인플루엔자 및 기타 호흡기 바이러스에 대해 선별검사를 받게 됩니다. 환자가 이식을 위해 입원하려면 이러한 바이러스 분석 결과가 음성이어야 합니다. 이식 전에 양성인 경우 항바이러스 요법을 고려해야 합니다.

ii) 제도적 기준에 따라 구강 위생을 유지한다. iii) 제도적 관행에 따라 항진균 예방을 시행한다. 아졸 항진균제 중 하나를 투여받는 환자의 경우 타크로리무스 수치를 추적하는 것이 중요합니다. 두 약물의 조합은 면역억제제의 수치를 독성 수준으로 올릴 수 있습니다. 타크로리무스를 복용 중인 환자가 아졸 항진균제를 시작하는 경우, 타크로리무스의 용량 감소가 필요하며 환자가 독성 범위에 있지 않도록 농도를 측정해야 합니다.

iv) PJP(Pneumocystis jiroveci pneumonia) 예방은 기관 관행에 따라 시행됩니다. 권장 사항에는 준비 요법 동안 투여한 다음 BMT 후 약 1개월 후에 다시 시작하고(또는 백혈구 수가 회복되지 않는 경우 나중에) BMT 후 최소 1년까지 지속하는 것이 포함됩니다.

v) 기관 관행에 따라 단순 포진 바이러스(HSV) 및 수두 대상 포진 바이러스(VZV)에 대한 바이러스 예방이 시행됩니다. 권장사항에는 BMT 후 최소 1년 동안 및/또는 면역억제제를 복용하는 동안 지속하는 것이 포함됩니다.

vi) 제도적 관행에 따라 예방 및 경험적 항생제와 정맥 면역글로불린(IVIg)을 투여한다.

vii) 기관 관행에 따라 재접종을 실시할 수 있다.

항배란 치료 월경 중인 여성은 예비 요법을 시작하기 전에 Lupron과 같은 항배란제로 시작해야 합니다. 투여되는 치료는 담당 의사의 재량에 따릅니다.

BMT 후 평가 표준 관행에 따라 의뢰 의사에게 퇴원 후 (i) BMT 후 초기 기간 (ii) 동안 환자를 추적합니다.