Пониженная интенсивность BMT при синдромах иммунной дисрегуляции и недостаточности костного мозга с использованием посттрансплантационного циклофосфамида

Аллогенная трансплантация крови и костного мозга (аллоТКМ) является единственным радикальным методом лечения многих первичных иммунодефицитов (ПИД), иммунодефицитных синдромов (ИДС) и синдромов наследственной недостаточности костного мозга (СРКМ). Наилучшие зарегистрированные результаты получены с донорами-родственными братьями и сестрами, совместимыми по человеческому лейкоцитарному антигену (HLA), однако только 30% детей, нуждающихся в ТКМ, имеют братьев и сестер, совместимых с HLA. Использование альтернативных доноров было ограничено неприемлемо высокими показателями смертности, связанной с трансплантацией (TRM), отторжением трансплантата, инфекциями и реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Схемы кондиционирования пониженной интенсивности (RIC) использовались для этой популяции пациентов с улучшением выживаемости и снижением TRM, но несостоятельность трансплантата и устойчивый донорский химеризм стали серьезными препятствиями. Таким образом, существует настоятельная необходимость в разработке платформы RIC, которая улучшает выживаемость и снижает TRM, одновременно максимизируя приживление донорского трансплантата, что необходимо для лечения.

Большой и растущий объем литературы демонстрирует, что посттрансплантационный циклофосфамид (PTCy) позволяет безопасно и эффективно использовать HLA-совместимых и несовместимых родственных и неродственных доноров и гаплоидентичных родственных доноров после RIC alloBMT. PTCy предлагает уникальную возможность: 1) расширить доступность доноров, 2) способствовать прочному приживлению донорских клеток, 3) добиться низких показателей РТПХ и TRM, 4) способствовать надежному восстановлению иммунитета и иммунитета и 5) сократить продолжительность дополнительных пост- трансплантационная иммунная супрессия (ИС), необходимая для предотвращения РТПХ. Платформа, предложенная исследователями, уникально подходит для достижения успеха в этом контексте, чтобы расширить область применения RIC alloBMT с PTCy в качестве лечебной терапии для пациентов с PID/IDS и IBMFS.

Это исследование фазы II с одной группой для проспективного изучения RIC BMT с PTCy для улучшения прочного приживления донорских клеток и улучшения результатов для пациентов с PID/IDS и IBMFS.

План лечения:

Постоянный центральный венозный катетер Установка двухпросветного центрального венозного катетера потребуется для введения внутривенных препаратов и переливания продуктов крови.

Обследование перед лечением Всем пациентам потребуется подробный анамнез, физикальное обследование и стандартная оценка сердечной, легочной, печеночной и почечной функции. Все пациенты будут проходить оценку заболевания. Кровь до ТКМ будет взята для соответствующих лабораторий.

Подготовительный режим Алемтузумаб: вводят в виде внутривенной инфузии в дни от -14 до -12. Для пациентов с массой тела > 10 кг: тестовая доза 3 мг в/в в течение 2 часов, затем 10 мг в/в в течение 2 часов в день -14, 15 мг в/в в течение 2 часов в день -13 и 20 мг в/в в течение 2 часов в день -12. Для пациентов <10 кг дозы составляют 3 мг, 10 мг, 10 мг и 10 мг.

Флударабин: вводят внутривенно в течение 30 минут в дни с -7 по -3. Доза будет составлять 30 мг/м2/дозу (с поправкой на функцию почек).

Мелфалан: рекомендуется вводить внутривенно в течение 30-60 минут, в зависимости от объема, в дни -3 и -2. Доза будет составлять 70 мг/м2/дозу. В качестве альтернативы можно вводить 140 мг/м2/дозу в виде однократной внутривенной инфузии в соответствии со стандартами учреждения на -2-й день. Другие институциональные стандарты инфузии приемлемы и не будут отклонением от протокола.

Общее облучение тела: 200 сГр (сГр) передне-заднее-заднее-переднее (AP/PA) с фотонами 4 мегавольт (МВ) или 6 МВ при 8 12 сГр/мин в точке назначения (среднее разделение измерений в средостении, живот и бедра) будет вводиться за одну фракцию в день -1. Это только для пациентов с PID/IDS.

Трансплантация костного мозга Костный мозг будет собран и перелит в 0-й день. большая или малая группа крови (ABO), несовместимость костного мозга и т. д.). Инфузия костного мозга будет проводиться назначенными членами команды BMT. Трансплантат костного мозга не будет манипулировать, чтобы истощить Т-клетки. Донор будет собран с целевым выходом 4 x 10 ^ 8 ядерных клеток / кг идеальной массы тела реципиента (IBW). Наименьший приемлемый выход составляет 2 x 10^8 ядерных клеток/кг. Количество клеток кластера дифференцировки (CD)-34+, CD4+, CD8+ и CD3+ в костном мозге будет количественно определено с помощью проточной цитометрии. Трансплантат костного мозга следует подвешивать под действием силы тяжести (не вводить помпой). По возможности общее время инфузии должно быть не более четырех часов.

профилактика РТПХ

Посттрансплантационный циклофосфамид (PTCy) Циклофосфамид (Cy) 50 мг/кг будет вводиться на D+3 после трансплантации (в течение 60-72 часов после инфузии костного мозга) и на D+4 после трансплантации. Циклофосфан вводят внутривенно в течение 1-2 часов (в зависимости от объема). Дозирование циклофосфамида основано на идеальной массе тела для субъектов, чья идеальная масса тела меньше или равна фактической массе тела субъектов. В некоторых случаях фактическая масса тела субъекта может быть меньше его/ее идеальной массы тела, и в этом случае циклофосфамид будет дозироваться с использованием фактической массы тела субъекта.

Пациенты будут проинструктированы увеличить количество жидкости в течение ночи перед введением циклофосфамида. Гидратация физиологическим раствором в дозе 3 см3/кг/ч в/в должна начинаться за 8 часов до введения циклофосфамида, затем скорость снижается до 2 см3/кг/ч в течение 1 часа до введения циклофосфамида и продолжается не менее 8 часов после введения циклофосфамида. или администрируется в соответствии с институциональными стандартами. Месна будет вводиться внутривенно в дозе 10 мг/кг/доза одновременно с инфузией циклофосфамида, а затем 40 мг/кг/доза внутривенно в течение 24 часов или вводится в соответствии со стандартами учреждения. Доза месны будет зависеть от дозы циклофосфамида. Общая суточная доза месны равна 100% от общей суточной дозы циклофосфамида.

Крайне важно, чтобы иммунодепрессанты не вводились в течение 24 часов после завершения посттрансплантационной терапии циклофосфамидом. Это включает стероиды в качестве противорвотных средств. Стероиды для лечения заболеваний будут пытаться отменить, но разрешены, если отлучение невозможно. При необходимости разрешены физиологические и стрессовые дозы стероидов. Стероиды разрешены в качестве премедикации, если это необходимо.

Такролимус На +5 день пациенты начинают профилактику такролимусом (перорально (перорально) или внутривенно (в/в) в соответствии с институциональными стандартами для начала этой профилактики). Такролимус начинают на 5 день, по крайней мере, через 24 часа после завершения посттрансплантационного Cy. Начальная доза такролимуса назначается в соответствии со стандартами учреждения для взрослых или детей. Рекомендуемая, но не обязательная начальная доза такролимуса составляет 0,015 мг/кг массы тела/доза внутривенно в течение 4 часов каждые 12 часов. , или в соответствии с институциональным стандартом. Минимальные уровни такролимуса в сыворотке крови следует измерять примерно в день +7, и дозу следует корректировать на основе этого уровня, чтобы поддерживать уровень 5–15 нг/мл. Такролимус следует перевести на пероральный прием, когда пациент достигает стабильного терапевтического уровня и способен переносить пищу или другие пероральные препараты. Для детей пероральная доза примерно в два-четыре раза превышает внутривенную дозу. Рекомендуется проверять минимальные уровни в сыворотке в равновесном состоянии после любого изменения дозы и при переходе от внутривенного введения к пероральному для обеспечения терапевтических минимальных концентраций. После этого минимальные концентрации в сыворотке следует проверять не реже одного раза в неделю и соответствующим образом корректировать дозу для поддержания уровня 5–15 нг/мл. Такролимус будет прекращен после последней дозы на 60-й день для совместимых родственных доноров, на 120-й день для совместимых неродственных доноров и на 180-й день для гаплоидентичных родственных или несовместимых неродственных доноров; или может быть продолжено, если присутствует активная РТПХ. Это следует обсудить с ИП.

Мофетил микофеноловой кислоты (MMF) MMF будет вводиться в дозе 15 мг/кг перорально три раза в день (3 раза в день) (в зависимости от фактической массы тела), при этом максимальная общая суточная доза не должна превышать 3 грамма (1 г перорально три раза в день). Профилактика ММФ прекращается после приема последней дозы на 35-й день.

Поддержка фактора роста Пациенты будут получать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) (Филграстим®) 5 мкг/кг/день подкожно (п/к) или в/в, начиная с 5-го дня и продолжая до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) не превысит 1000/мм3 x 3 дня. . Для использования в случае грибковых инфекций или последующей нейтропении (ANC <500/мм3) прием GCSF следует продолжать по усмотрению лечащего врача.

Переливание крови Переливание тромбоцитов и эритроцитарной массы будет проводиться в соответствии с текущими рекомендациями учреждения.

Профилактика и лечение инфекций Все меры профилактики и лечения инфекций будут проводиться и прекращаться в соответствии с требованиями учреждения. Ниже приведены только рекомендации.

i) Во время обследования перед трансплантацией пациенты будут обследованы на наличие респираторно-синцитиального вируса (РСВ) и гриппа А и В, а также парагриппа и других респираторных вирусов при наличии симптомов. Анализы на эти вирусы должны быть отрицательными, чтобы пациенты могли быть госпитализированы для трансплантации. Следует рассмотреть вопрос о назначении противовирусной терапии при положительном результате до трансплантации.

ii) Гигиена полости рта будет поддерживаться в соответствии с институциональными стандартами. iii) Противогрибковая профилактика будет проводиться в соответствии с установленной практикой. Важно следить за уровнем такролимуса у пациентов, получающих один из азольных противогрибковых препаратов. Комбинация обоих препаратов может повысить уровень иммунодепрессанта до токсического уровня. Если пациент, принимающий такролимус, начинает лечение противогрибковым препаратом из группы азолов, требуется снижение дозы такролимуса, и должны быть достигнуты уровни, чтобы убедиться, что пациенты не находятся в диапазоне токсичности.

iv) Профилактика Pneumocystis jiroveci пневмонии (PJP) будет проводиться в соответствии с институциональной практикой. Рекомендации включают введение во время подготовительного режима, а затем возобновление примерно через месяц после ТКМ (или позже, если количество лейкоцитов (WBC) не восстанавливается) и продолжение, по крайней мере, в течение одного года после ТКМ.

v) Вирусная профилактика вируса простого герпеса (HSV) и вируса ветряной оспы (VZV) будет проводиться в соответствии с институциональной практикой. Рекомендации включают продолжение в течение как минимум одного года после ТКМ и/или во время приема иммунодепрессантов.

vi) Профилактические и эмпирические антибиотики, а также внутривенный иммуноглобулин (IVIg) будут вводиться в соответствии с институциональной практикой.

vii) Повторная иммунизация может проводиться в соответствии с установленной практикой.

Антиовуляторное лечение Женщинам во время менструации рекомендуется начинать прием антиовуляторных средств, таких как Лупрон, до начала подготовительного режима. Назначенное лечение будет на усмотрение лечащего врача.

Оценка после ТКМ Пациенты будут находиться под наблюдением в течение (i) начального периода после ТКМ (ii) после выписки к лечащему врачу в соответствии со стандартной практикой.