BMT mit reduzierter Intensität für Immundysregulations- und Knochenmarkversagenssyndrome unter Verwendung von Cyclophosphamid nach der Transplantation

Die allogene Blut- und Knochenmarktransplantation (alloBMT) ist die einzige kurative Therapie für viele primäre Immundefekte (PID), immundysregulatorische Syndrome (IDS) und vererbte Knochenmarkversagenssyndrome (IBMFS). Die besten berichteten Ergebnisse wurden mit humanen Leukozytenantigen (HLA)-übereinstimmenden Geschwisterspendern erzielt, jedoch haben nur 30 % der Kinder, die eine KMT benötigen, ein HLA-übereinstimmendes Geschwisterkind. Die Verwendung alternativer Spender wurde durch unannehmbar hohe Raten von transplantationsbedingter Mortalität (TRM), Transplantatabstoßung, Infektion und Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) eingeschränkt. Bei dieser Patientenpopulation wurden Konditionierungsschemata mit reduzierter Intensität (RIC) mit verbessertem Überleben und verringertem TRM verwendet, aber Transplantatversagen und anhaltender Spenderchimärismus haben sich als signifikante Hindernisse herausgestellt. Daher besteht ein dringender Bedarf, eine RIC-Plattform zu entwickeln, die das Überleben verbessert und TRM verringert und gleichzeitig die Spendertransplantation maximiert, die für die Heilung unerlässlich ist.

Eine große und wachsende Menge an Literatur zeigt, dass Cyclophosphamid (PTCy) nach der Transplantation die sichere und effektive Verwendung von HLA-übereinstimmenden und nicht übereinstimmenden verwandten und nicht verwandten Spendern und haploidentisch verwandten Spendern nach RIC alloBMT ermöglicht. PTCy bietet eine einzigartige Gelegenheit, 1) die Verfügbarkeit von Spendern zu erweitern, 2) eine dauerhafte Transplantation von Spenderzellen zu fördern, 3) niedrige Raten von GVHD und TRM zu erreichen, 4) eine robuste Immunrekonstitution und Immunität zu fördern und 5) die Dauer zusätzlicher Post- Transplantations-Immunsuppression (IS) erforderlich, um GVHD zu verhindern. Die von den Forschern vorgeschlagene Plattform ist in diesem Zusammenhang einzigartig geeignet, um den Anwendungsbereich von RIC alloBMT mit PTCy als kurative Therapie für Patienten mit PID/IDS und IBMFS zu erweitern.

Dies ist eine einarmige Phase-II-Studie zur prospektiven Untersuchung einer RIC BMT mit PTCy, um die dauerhafte Transplantation von Spenderzellen zu verbessern und die Ergebnisse für Patienten mit PID/IDS und IBMFS zu verbessern.

Behandlungsplan:

Zentralvenöser Verweilkatheter Für die intravenöse Verabreichung von Medikamenten und die Transfusion von Blutprodukten ist die Platzierung eines doppellumigen zentralvenösen Katheters erforderlich.

Bewertung vor der Behandlung Alle Patienten benötigen eine Dokumentation einer detaillierten Anamnese und körperlichen Untersuchung sowie eine standardmäßige Bewertung der Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenfunktion. Alle Patienten werden einer Krankheitsbeurteilung unterzogen. Prä-BMT-Blut wird für korrelative Labors entnommen.

Vorbereitungsschema Alemtuzumab: verabreicht als IV-Infusion an den Tagen -14 bis -12. Für Patienten >10 kg: 3 mg i.v. Testdosis über 2 Stunden, gefolgt von 10 mg i.v. über 2 Stunden am Tag -14, 15 mg i.v. über 2 Stunden am Tag -13 und 20 mg i.v. über 2 Stunden am Tag -12. Für Patienten < 10 kg sind die Dosen 3 mg, 10 mg, 10 mg und 10 mg.

Fludarabin: an den Tagen -7 bis -3 als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Die Dosis beträgt 30 mg/m2/Dosis (angepasst an die Nierenfunktion).

Melphalan: Es wird empfohlen, es als intravenöse Infusion über 30-60 Minuten zu verabreichen, abhängig vom Volumen, an den Tagen -3 und -2. Die Dosis beträgt 70 mg/m2/Dosis. Alternativ können 140 mg/m2/Dosis als IV-Infusion einer Einzeldosis gemäß institutionellen Standards am Tag -2 verabreicht werden. Andere institutionelle Infusionsstandards sind akzeptabel und stellen keine Protokollabweichung dar.

Ganzkörperbestrahlung: 200 Centigray (cGy) anterior-posterior-posterio-anterior (AP/PA) mit 4 Megavolt (MV) oder 6 MV Photonen bei 8 12 cGy/min am Verschreibungspunkt (durchschnittliche Trennung der Messungen am Mediastinum, Bauch und Hüfte) werden in einer einzigen Fraktion am Tag -1 verabreicht. Dies gilt nur für Patienten mit PID/IDS.

Knochenmarktransplantation Knochenmark wird am Tag 0 entnommen und infundiert. Institutionelle Richtlinien für die Infusion von Knochenmark (d. h. Haupt- oder Nebenblutgruppe (ABO), inkompatibles Knochenmark usw.) werden überwacht. Die Knochenmarkinfusion wird von bestimmten Mitgliedern des BMT-Teams durchgeführt. Das Knochenmarktransplantat wird nicht manipuliert, um T-Zellen zu erschöpfen. Der Spender wird mit einer Zielausbeute von 4 x 10^8 kernhaltigen Zellen/kg Idealkörpergewicht (IBW) des Empfängers geerntet. Die niedrigste akzeptable Ausbeute beträgt 2 x 10^8 kernhaltige Zellen/kg. Die Zellzahl Cluster of Differentiation (CD)-34+, CD4+, CD8+ und CD3+ im Knochenmark wird mittels Durchflusszytometrie quantifiziert. Das Knochenmarktransplantat sollte an die Schwerkraft gehängt werden (nicht mit einer Pumpe infundiert). Die Gesamtziehzeit sollte möglichst nicht mehr als vier Stunden betragen.

GVHD-Prophylaxe

Cyclophosphamid nach der Transplantation (PTCy) Cyclophosphamid (Cy) 50 mg/kg wird an D+3 nach der Transplantation (innerhalb von 60–72 h nach der Markinfusion) und an D+4 nach der Transplantation verabreicht. Cyclophosphamid wird als intravenöse Infusion über 1-2 Stunden (abhängig vom Volumen) verabreicht. Die Dosierung von Cyclophosphamid basiert auf dem idealen Körpergewicht für Patienten, deren ideales Körpergewicht kleiner oder gleich dem tatsächlichen Körpergewicht der Patienten ist. Gelegentlich kann das tatsächliche Körpergewicht eines Probanden geringer sein als sein/ihr ideales Körpergewicht, in welchem ​​Fall Cyclophosphamid unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts des Probanden dosiert wird.

Die Patienten werden angewiesen, vor der Verabreichung von Cyclophosphamid über Nacht mehr Flüssigkeit zu sich zu nehmen. Hydratation mit normaler Kochsalzlösung mit 3 cc/kg/h iv wird 8 Stunden vor Cyclophosphamid begonnen, dann wird die Rate auf 2 cc/kg/h für 1 Stunde vor Cyclophosphamid reduziert und für mindestens 8 Stunden nach Cyclophosphamid fortgesetzt oder nach institutionellen Standards verwaltet werden. Mesna wird i.v. mit 10 mg/kg/Dosis gleichzeitig mit einer Cyclophosphamid-Infusion verabreicht, gefolgt von 40 mg/kg/Dosis i.v. über 24 Stunden oder nach institutionellen Standards. Die Mesna-Dosis richtet sich nach der verabreichten Cyclophosphamid-Dosis. Die tägliche Gesamtdosis von Mesna entspricht 100 % der täglichen Gesamtdosis von Cyclophosphamid.

Es ist von entscheidender Bedeutung, dass bis 24 Stunden nach Beendigung der Cyclophosphamid-Behandlung nach der Transplantation keine Immunsuppressiva verabreicht werden. Dazu gehören Steroide als Antiemetika. Steroide zur Behandlung von Krankheiten werden versucht, entwöhnt zu werden, sind aber erlaubt, wenn eine Entwöhnung nicht möglich ist. Physiologische und stressdosierte Steroide sind bei Bedarf erlaubt. Steroide sind bei Bedarf als Prämedikation erlaubt.

Tacrolimus Am Tag +5 beginnen die Patienten mit der Prophylaxe mit Tacrolimus (oral (PO) oder intravenös (IV) gemäß den institutionellen Standards für den Beginn dieser Prophylaxe). Tacrolimus beginnt am Tag 5, mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Posttransplantation Cy. Die Tacrolimus-Anfangsdosis wird gemäß institutionellen Standards für erwachsene oder pädiatrische Patienten verabreicht. Die empfohlene, aber nicht vorgeschriebene Anfangsdosis von Tacrolimus beträgt 0,015 mg/kg IBW/Dosis i.v. über 4 Stunden alle 12 Stunden. , oder nach institutionellem Standard. Serum-Talspiegel von Tacrolimus sollten um D+7 gemessen werden und die Dosis sollte basierend auf diesem Spiegel angepasst werden, um einen Spiegel von 5-15 ng/ml aufrechtzuerhalten. Tacrolimus sollte auf orale Dosierung umgestellt werden, wenn der Patient einen stabilen, therapeutischen Spiegel hat und in der Lage ist, Nahrung oder andere orale Medikamente zu vertragen. Bei pädiatrischen Patienten beträgt die orale Dosierung etwa das Zwei- bis Vierfache der IV-Dosierung. Es wird empfohlen, die Serum-Talspiegel im Steady State nach jeder Dosisänderung und bei Umstellung von IV auf oral zu überprüfen, um therapeutische Talspiegel sicherzustellen. Die Talkonzentrationen im Serum sollten danach mindestens wöchentlich überprüft und die Dosis entsprechend angepasst werden, um einen Wert von 5-15 ng/ml aufrechtzuerhalten. Tacrolimus wird nach der letzten Dosis an Tag 60 bei übereinstimmenden verwandten Spendern, Tag 120 bei übereinstimmenden nicht verwandten Spendern und Tag 180 bei haploidentisch verwandten oder nicht übereinstimmenden nicht verwandten Spendern abgesetzt; oder kann fortgesetzt werden, wenn eine aktive GVHD vorhanden ist. Dies sollte mit dem PI besprochen werden.

Mycophenolsäuremofetil (MMF) MMF wird in einer Dosis von 15 mg/kg p.o. dreimal täglich (TID) (basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht) verabreicht, wobei die maximale Tagesgesamtdosis 3 Gramm (1 g p.o. TID) nicht überschreiten darf. Die MMF-Prophylaxe wird nach der letzten Dosis an Tag 35 beendet.

Unterstützung durch Wachstumsfaktoren Die Patienten erhalten Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (GCSF) (Filgrastim®) 5 µg/kg/Tag subkutan (SC) oder i.v. ab Tag 5 und fortgesetzt bis zu einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) >1000/mm3 x 3 Tage . Zur Anwendung bei Pilzinfektionen oder nachfolgender Neutropenie (ANC < 500/mm3) sollte GCSF nach Ermessen des behandelnden Arztes fortgesetzt werden.

Transfusionsunterstützung Blutplättchen- und Erythrozytentransfusionen werden gemäß den aktuellen institutionellen Empfehlungen verabreicht.

Infektionsprophylaxe und -therapie Jegliche Infektionsprophylaxe und -therapie wird gemäß den institutionellen Anforderungen verabreicht und beendet. Die folgenden sind nur Empfehlungen.

i) Während der Untersuchung vor der Transplantation werden die Patienten auf Respiratory Syncytial Virus (RSV) und Influenza A und B sowie Parainfluenza und andere respiratorische Viren, falls symptomatisch, untersucht. Assays dieser Viren müssen negativ sein, damit Patienten zur Transplantation zugelassen werden. Bei positivem Befund vor der Transplantation sollte die Einleitung einer antiviralen Therapie erwogen werden.

ii) Die Mundhygiene wird gemäß den institutionellen Standards aufrechterhalten. iii) Eine Antimykotika-Prophylaxe wird gemäß den institutionellen Praktiken verabreicht. Bei Patienten, die eines der Antimykotika vom Azoltyp erhalten, ist es wichtig, die Tacrolimusspiegel zu überwachen. Die Kombination beider Medikamente kann die Spiegel des Immunsuppressivums auf toxische Werte anheben. Wenn ein Patient unter Tacrolimus mit einem Azol-Antimykotikum begonnen wird, ist eine Reduzierung der Tacrolimus-Dosis erforderlich und es sollten Spiegel erreicht werden, um sicherzustellen, dass die Patienten nicht im toxischen Bereich liegen.

iv) Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (PJP)-Prophylaxe wird gemäß den institutionellen Praktiken verabreicht. Zu den Empfehlungen gehören die Verabreichung während des präparativen Regimes und dann die Wiederaufnahme etwa einen Monat nach der KMT (oder später, wenn sich die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) nicht erholt) und die Fortsetzung bis mindestens ein Jahr nach der KMT.

v) Virale Prophylaxe für Herpes-simplex-Virus (HSV) und Varizella-Zoster-Virus (VZV) wird gemäß den institutionellen Praktiken verabreicht. Zu den Empfehlungen gehört die Fortsetzung für mindestens ein Jahr nach der KMT und/oder während der Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten.

vi) Prophylaktische und empirische Antibiotika sowie intravenöses Immunglobulin (IVIg) werden gemäß den institutionellen Praktiken verabreicht.

vii) Eine erneute Immunisierung kann gemäß den institutionellen Praktiken durchgeführt werden.

Antiovulatorische Behandlung Menstruierenden Frauen wird empfohlen, vor Beginn der präparativen Behandlung mit einem antiovulatorischen Mittel wie Lupron zu beginnen. Die durchgeführte Behandlung liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Bewertung nach der KMT Die Patienten werden während (i) der ersten Zeit nach der KMT (ii) nach der Entlassung an den überweisenden Arzt gemäß der Standardpraxis nachbeobachtet.