ベータサラセミア輸血依存患者（THALA-RAP）におけるシロリムスの試験 (THALA-RAP)
2021年11月11日 更新者：Maria Rita Gamberini、Università degli Studi di Ferrara
ラパマイシン (シロリムス) によるベータサラセミア患者の治療: 前臨床研究から臨床試験まで
Β-サラセミアおよび鎌状赤血球症 (SCD) では、胎児ヘモグロビン (HbF) の有意な産生により、臨床経過の重症度および成人期における γ-グロビン遺伝子発現の再活性化が軽減される可能性があります。
HbF 誘導は、これらの疾患の特徴的な症状を改善するための最良の戦略の 1 つです。
ヒドロキシ尿素 (HU) は、HbF を誘発する、米国食品医薬品局によって承認された唯一の医薬品です。
ただし、HU による治療は、患者の半分だけで十分な HbF レベルを誘導し、白血球減少症や好中球減少症などの副作用が頻繁に報告されています。
したがって、β-サラセミアおよび鎌状赤血球貧血の個別化された治療法を開発するには、新規治療誘導物質を特定する必要があります。
新しい治療法が利用できるかどうかは、他の適応症ですでに承認されている薬剤と、すでに評価されている薬物動態およびファーマコビジランスに依存します。
ラパマイシン (シロリムスとして) は免疫抑制剤であり、腎移植レシピエントの急性拒絶反応予防のために FDA によって承認されています。
β-サラセミア患者の赤白血病細胞株および赤血球系前駆細胞 (ErPC) でγ-グロビン遺伝子発現を誘導するこの薬剤の能力は、すでに知られています。
β-サラセミアにおけるシロリムスの効果に関する臨床研究は、赤血球の状態と HbF レベルに関連するいくつかのパラメータを評価することを目的としており、この新しい適応症における完全な臨床開発の第一歩です。
調査の概要
詳細な説明
このプロトコルの一般的な目的は、ベータサラセミアにおける個別化された精密医療アプローチの適用性を実証することです。臨床試験の設定は、薬、すなわちシロリムスを転用しています。 高胎児ヘモグロビン (HbF) レベルの存在は、サラセミアの良好な転帰を予測する状態と考えられています。 薬剤によって誘発されるその増加は、患者の臨床状態を改善する潜在的な方法と考えられています。 有効性分析に関しては、研究者は HbF レベルに注目します。
第一目的：
• 輸血の必要性を減らし、結果として生活の質を改善することを目的とした包括的なプロジェクトの枠内でのベータサラセミア患者の治療に対するシロリムスの適合性評価。 この目的は、薬理学的に媒介される HbF レベルの増加、すなわち単一患者における in vitro および in vivo での HbF 誘導の相関関係を前提条件として検証することで達成できます。
副次的な目的:
- ベータサラセミア患者におけるシロリムスの安全性および投与量と血中濃度との相関関係を評価する
- 輸血レジメンに対するシロリムスの影響を評価する
- サラセミア患者の造血系および免疫系に対するシロリムスの効果を評価すること。
研究の種類
介入
入学 (予想される)
45
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究連絡先
- 名前：Roberto Gambari, Ph.D.
- 電話番号：00390532974443
- メール：roberto.gambari@unife.it
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Maria Rita Gamberini, MD
- 電話番号：00390532239549
- メール：m.gamberini@ospfe.it
研究場所
-
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FE
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Ferrara、FE、イタリア、44121
- 募集
- University of Ferrara Department of Life Sciences and Biotechnology
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コンタクト：
- Roberto Gambari, PhD
- 電話番号：00390532974443
- メール：roberto.gambari@unife.it
-
Ferrara、FE、イタリア、44124
- 募集
- Day Hospital Thalassaemia and Haemoglobinopathies (DHTE) - Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Anna of Ferrara
-
コンタクト：
- Maria Rita Gamberini, Dr
- 電話番号：00390532239549
- メール：m.gamberini@ospfe.it
-
コンタクト：
- Monica Fortini, BSc
- 電話番号：00390532237349
- メール：frtmnc@unife.it
-
-
Fi
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Firenze、Fi、イタリア、50139
- 募集
- Thalassemia and Hemoglobinopathies Center Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer
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コンタクト：
- Tommaso Casini, Dr
- 電話番号：0039 055 5662580
- メール：tommaso.casini@meyer.it
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Pi
-
Pisa、Pi、イタリア、56126
- 募集
- Pediatric oncohematology Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana Ospedale Santa Chiara
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コンタクト：
- Francesco Massei, Dr
- 電話番号：0039 050 992842
- メール：f.massei@med.unipi.it
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～65年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 18歳以上の患者;
- -インフォームドコンセントを理解し、研究手順の前に署名できる患者;
- β0/β0 および β+/β0 サラセミア遺伝子型の患者;
- -主要または中間のサラセミア輸血依存性の文書化された診断（選択前の過去12か月間の8回以上の輸血）;
- 少なくとも 6 年間、定期的な輸血を受けています。
- -選択の少なくとも60日前に行われた脾臓摘出術、または腹部超音波検査で検出された脾臓の最大寸法が20 cm未満。
- -外科的に不妊/子宮摘出または閉経後2年以上の女性参加者、または出産の可能性のある女性参加者 経口、注射、または埋め込み型避妊具、または子宮内避妊器具、または個々のケースで調査官が十分に信頼できると考えるその他の方法を使用します。 患者は、シロリムスの初回投与前に、妊娠および潜在的な毒性を防ぐために使用される手段についてカウンセリングを受ける必要があります。
- -すべての研究要件に従い、すべての研究訪問を実行し、研究者に協力することをいとわない患者;
- -患者は、少なくとも6か月以来、同じ臨床部位に続いています。
患者が経口シロリムスで治療されるのは、その赤血球前駆細胞 (ErPC) が検査室固有の定義に従ってシロリムスによる in vitro 治療に反応する場合のみであることに注意してください (シロリムスで治療されていないサンプルと比較して HbF が 20% 以上増加) );
除外基準:
- -選択訪問時または過去6か月間にヒドロキシ尿素で治療された患者;
- シロリムスの作用に影響を与える可能性のある薬物による継続的な治療;
- 文書化されたアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) またはアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) > 選択時の正常上限 (ULN) の 3 倍。
- 文書化された血小板数 < 150.000/マイクロリットルおよび選択時の > 1.000.000/マイクロリットル;
- -ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類3以上で分類された心不全;
- -収縮期血圧（BP）≥140 mm Hgまたは拡張期血圧≥90 mm Hgとして定義される制御されていない高血圧;
- 治療を必要とする重大な不整脈、
- 選択心電図で補正された QT 間隔 > 450 ミリ秒。
- -心エコー図、マルチゲート取得スキャン、または心臓磁気共鳴による駆出率<50％;
- -選択前6か月以内の心筋梗塞;
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体、活動性B型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）に対する陽性は、B型肝炎表面抗原（HBsAg）の存在によって示され、陽性のHCV-RNA検査、HBcAbおよびHBV-DNA陽性
- 白血球 [WBC] 数 <3000/μL および/または顆粒球 <1500/mm3;
- 総コレステロール > 240 mg/dl;
- トリグリセリド > 200 mg/dl;
- 尿タンパク＞1g/24時間のタンパク尿；
- 治験薬または実験装置を使用した別の試験への現在の参加、または前月以内に治験薬または実験装置を使用した別の試験への参加;
- -選択前60日以内の大手術（脾臓摘出術を含む）（患者は以前の手術から完全に回復している必要があります）;
- -選択前の最後の3か月で鉄キレート療法が変更されました（デフェリプロンはこの研究ではキレート療法薬として受け入れられませんが、デスフェリオキサミンとデフェラシロックスは安定した用量で許容されます）。
- マクロライド系抗生物質（クラリスロマイシン）による現在の治療;
- 妊娠中または授乳中の女性;
- -実験薬の賦形剤に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応または過敏症の病歴;
- -選択前の90日以内の生ワクチンによる治療;
- -履歴または現在の悪性腫瘍（固形腫瘍および血液悪性腫瘍）のある被験者、または選択時に超音波で検出された塊/腫瘍の存在;
- -重大な病状および/または実験室の異常を有する被験者 選択時に十分に制御されていないと研究者が見なした。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：オープンラベル試験
シロリムス0.5mg錠
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1日1錠以上の投与
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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胎児ヘモグロビン値のベースラインからの変化
時間枠：360日
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高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）で評価した、0日目と比較した360日目の末梢血中の胎児ヘモグロビンレベル
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360日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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胎児ヘモグロビン値のベースラインからの変化
時間枠：90-180日
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0日目と比較した90日目と180日目の末梢血中の胎児ヘモグロビンレベル、HPLCで評価
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90-180日
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Γ-グロビン発現のベースラインからの変化
時間枠：90-180-360 日
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0日目と比較した90日目、180日目、360日目のγ-グロビン発現の誘導レベル
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90-180-360 日
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赤血球生成のバイオマーカーのベースラインからの変化
時間枠：180-360 日
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- ベースラインと比較した 180 日目および 360 日目の網状赤血球数の評価。
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180-360 日
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赤血球生成のバイオマーカーのベースラインからの変化
時間枠：180-360 日
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- ベースラインと比較した180日目および360日目での有核赤血球数の評価。
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180-360 日
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赤血球生成のバイオマーカーのベースラインからの変化
時間枠：180-360 日
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-ベースラインと比較した180日目および360日目のエリスロポエチンレベルの評価。
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180-360 日
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赤血球生成のバイオマーカーのベースラインからの変化
時間枠：180-360 日
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-ベースラインと比較した180日目および360日目での血清トランスフェリン受容体レベルの評価。
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180-360 日
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溶血のバイオマーカーのベースラインからの変化
時間枠：180-360 日
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- - ベースラインと比較した 180 日目および 360 日目での溶血レベルのバイオマーカーの評価。
バイオマーカーには以下が含まれます: 血清ビリルビン値
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180-360 日
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溶血のバイオマーカーのベースラインからの変化
時間枠：180-360 日
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- - ベースラインと比較した 180 日目および 360 日目での溶血レベルのバイオマーカーの評価。
バイオマーカーには以下が含まれます：血清乳酸脱水素酵素（LDH）レベル
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180-360 日
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輸血ニーズのベースラインからの変化
時間枠：360日
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総輸血量（mL）の測定（-360～-180日、-180～0日、0～180日、180～360日）
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360日
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輸血ニーズのベースラインからの変化
時間枠：360日
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1学期の輸血回数の記録（-360日～-180日、-180日～0日、0日～180日、180日～360日）
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360日
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鉄ステータスのベースラインからの変化
時間枠：180-360 日
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• ベースラインと比較した 180 日目および 360 日目での鉄キレート剤の摂取量の評価
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180-360 日
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鉄ステータスのベースラインからの変化
時間枠：90-180-360 日
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• 0日目と比較した90日目、180日目、360日目の血清フェリチンレベルの評価
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90-180-360 日
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免疫機能のベースラインからの変化
時間枠：90～360日
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• 0 日目と比較した 90 日目と 360 日目の末梢血免疫表現型 - リンパ球サブセット
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90～360日
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免疫機能のベースラインからの変化
時間枠：90～360日
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• 0 日目と比較した 90 日目と 360 日目の免疫グロブリン G/免疫グロブリン A/免疫グロブリン M の定量分析
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90～360日
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生活の質のベースラインからの変化
時間枠：360日
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サラセミア患者の生活の質を具体的に測定する、輸血依存性生活の質アンケート（TranQol）によるベースラインと比較した6か月および12か月での患者の生活の質の評価。
TranQol は、疾患固有の生活の質の尺度であり、有効で信頼できることが示されています (Klaassen et al, British Journal of Haematology, 2014, 164, 431-437)。
0 ～ 100 の合計スケールで、値が高いほど常に良い結果を表します。
質問は、身体の健康、心の健康、家族の機能、学校とキャリアの機能の 4 つの領域にグループ化されています。
成人の自己申告アンケートには、性行為に関する 5 番目のカテゴリが 1 つだけ含まれています。
サブスケールは合計されます
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360日
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2021年4月13日
一次修了 (予想される)
2022年4月30日
研究の完了 (予想される)
2022年4月30日
試験登録日
最初に提出
2020年1月8日
QC基準を満たした最初の提出物
2020年1月27日
最初の投稿 (実際)
2020年1月30日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2021年11月12日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2021年11月11日
最終確認日
2021年11月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2018-001469-18 (EudraCT num)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
はい
IPD プランの説明
研究が終了すると、研究プロトコルと臨床試験レポートが他の研究者に公開されます。
データ公開予定
IPD 共有時間枠
治験報告書作成完了後
IPD 共有アクセス基準
出版物を無料で入手できます。
リクエストに応じて研究プロトコルを無料で入手可能
IPD 共有サポート情報タイプ
- 研究プロトコル
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。