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Test de SIROLIMUS chez les patients bêta-thalassémiques dépendants des transfusions (THALA-RAP) (THALA-RAP)

11 novembre 2021 mis à jour par: Maria Rita Gamberini, Università degli Studi di Ferrara

Traitement des patients atteints de bêta-thalassémie avec de la rapamycine (sirolimus) : de la recherche préclinique à un essai clinique" - "Trattamento di Pazienti Con Beta-talassemia Con Rapamicina (Sirolimus) : Dalla Ricerca Pre-clinica ad Uno Studio Clinico

Dans la β-thalassémie et la drépanocytose (SCD), une production importante d'hémoglobine fœtale (HbF) peut réduire la gravité de l'évolution clinique et la réactivation de l'expression du gène de la γ-globine à l'âge adulte. L'induction de l'HbF est l'une des meilleures stratégies pour améliorer les symptômes caractéristiques de ces maladies. L'hydroxyurée (HU) est le seul médicament, approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis, induisant l'HbF. Cependant, les traitements par HU induisent des taux d'HbF suffisants chez seulement la moitié des patients, et des effets secondaires, notamment une leucopénie et une neutropénie, sont fréquemment rapportés. De nouveaux inducteurs thérapeutiques doivent donc être identifiés pour développer un traitement personnalisé de la β-thalassémie et de la drépanocytose. La disponibilité de nouveaux traitements dépend des médicaments déjà approuvés pour d'autres indications, et de la pharmacocinétique et de la pharmacovigilance déjà évaluées. La rapamycine (sous forme de sirolimus) est un agent immunosuppresseur, approuvé par la FDA pour la prévention du rejet aigu chez les receveurs de greffe rénale. La capacité de ce médicament à induire l'expression du gène de la γ-globine dans la lignée cellulaire de l'érythroleucémie et les cellules précurseurs érythroïdes (ErPC) chez les patients atteints de ß-thalassémie est déjà connue. Une investigation clinique sur les effets du sirolimus dans la ß-thalassémie vise à évaluer plusieurs paramètres liés au statut érythrocytaire et au taux d'HbF et constitue une première étape pour le développement clinique complet dans cette nouvelle indication.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'objectif général de ce protocole est de démontrer l'applicabilité d'une approche de médecine personnalisée et de précision dans la bêta-thalassémie ; le cadre de l'essai clinique réutilise un médicament, à savoir le sirolimus. La présence de taux élevés d'hémoglobine fœtale (HbF) est considérée comme une condition prédictive d'une évolution favorable de la thalassémie. Son augmentation induite par des agents pharmacologiques est considérée comme un moyen potentiel d'améliorer l'état clinique des patients. En termes d'analyse d'efficacité, les chercheurs concentreront leur attention sur les taux d'HbF.

Objectif principal:

• L'évaluation de la pertinence du sirolimus pour le traitement des patients bêta-thalassémiques dans le cadre d'un projet global visant à réduire leurs besoins transfusionnels, avec pour conséquence l'amélioration de leur qualité de vie. L'objectif peut être atteint par l'augmentation des niveaux d'HbF à médiation pharmacologique, avec la vérification d'une condition préalable, à savoir la corrélation entre l'induction de l'HbF in vitro et in vivo chez des patients individuels.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer l'innocuité du sirolimus et la corrélation entre la dose administrée et les taux sanguins chez les patients bêta-thalassémiques
  • Évaluer l'influence du sirolimus sur le schéma transfusionnel
  • Évaluer l'effet du sirolimus sur le système hématopoïétique et immunitaire des patients thalassémiques.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

45

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Italie
    • FE
      • Ferrara, FE, Italie, 44121
        • Recrutement
        • University of Ferrara Department of Life Sciences and Biotechnology
        • Contact:
      • Ferrara, FE, Italie, 44124
        • Recrutement
        • Day Hospital Thalassaemia and Haemoglobinopathies (DHTE) - Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Anna of Ferrara
        • Contact:
        • Contact:
          • Monica Fortini, BSc
          • Numéro de téléphone: 00390532237349
          • E-mail: frtmnc@unife.it
    • Fi
      • Firenze, Fi, Italie, 50139
        • Recrutement
        • Thalassemia and Hemoglobinopathies Center Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer
        • Contact:
    • Pi
      • Pisa, Pi, Italie, 56126
        • Recrutement
        • Pediatric oncohematology Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana Ospedale Santa Chiara
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients de plus de 18 ans ;
  • Patients capables de comprendre le consentement éclairé et de le signer avant toute procédure d'étude ;
  • Patients de génotype thalassémique β0/β0 et β+/β0 ;
  • Diagnostic documenté de thalassémie majeure ou intermédiaire dépendante des transfusions (nombre de transfusions d'au moins 8 au cours des 12 derniers mois avant la sélection );
  • Sous transfusion régulière depuis au moins 6 ans ;
  • Splénectomie réalisée au moins 60 jours avant la sélection ou dimensions maximales de la rate < 20 cm détectées par échographie abdominale ;
  • Les participantes stérilisées chirurgicalement/hystérectomisées ou ménopausées depuis plus de 2 ans ou les participantes en âge de procréer utilisant et/ou souhaitant continuer à utiliser une méthode de contraception médicalement fiable pendant toute la durée de l'étude, telle que orale, injectable ou contraceptifs implantables, ou des dispositifs contraceptifs intra-utérins, ou en utilisant toute autre méthode considérée comme suffisamment fiable par l'investigateur dans des cas individuels. Les patients doivent être informés des mesures à prendre pour prévenir une grossesse et des toxicités potentielles avant la première dose de sirolimus ;
  • Patient disposé à suivre toutes les exigences de l'étude et à effectuer toutes les visites d'étude et à coopérer avec l'investigateur ;
  • Patient suivi par le même site clinique depuis au moins 6 mois.

Notez que les patients seront traités avec du sirolimus oral uniquement dans le cas où leurs cellules précurseurs érythroïdes (ErPC) répondent au traitement in vitro avec du sirolimus selon la définition spécifique au laboratoire (≥ 20 % d'augmentation de l'HbF par rapport aux échantillons non traités avec du sirolimus );

Critère d'exclusion:

  • Patient traité par hydroxyurée lors de la visite de sélection ou au cours des 6 derniers mois ;
  • Traitement en cours avec des médicaments pouvant affecter les actions du sirolimus ;
  • Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) documentée > 3x la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la sélection ;
  • Numération plaquettaire documentée <150 000/microlitre et >1 000 000/microlitre à la sélection ;
  • Insuffisance cardiaque selon la classification 3 ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) ;
  • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique (TA) ≥ 140 mm Hg ou une TA diastolique ≥ 90 mm Hg ;
  • Arythmie importante nécessitant un traitement,
  • Intervalle QT corrigé > 450 ms sur ECG de sélection ;
  • Fraction d'éjection <50 % par échocardiogramme, balayage d'acquisition multiple ou résonance magnétique cardiaque ;
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la sélection ;
  • Positivité pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B (VHB) active ou l'hépatite C (VHC) comme démontré par la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et un test positif pour l'ARN du VHC, la positivité de l'HBcAb et de l'ADN du VHB
  • Nombre de globules blancs [GB] < 3 000 cellules par μL et/ou granulocytes < 1 500/mm3 ;
  • Cholestérol total > 240 mg/dl ;
  • Triglycérides > 200 mg/dl ;
  • Protéinurie avec protéines urinaires > 1 g/24 h ;
  • Participation actuelle à un autre essai avec un médicament expérimental ou un dispositif expérimental, ou inclusion dans un autre essai avec un médicament expérimental ou un dispositif expérimental au cours du mois précédent ;
  • Chirurgie majeure (y compris splénectomie) dans les 60 jours précédant la sélection (les patients doivent avoir complètement récupéré de toute chirurgie antérieure) ;
  • Le traitement par chélation du fer a changé au cours des 3 derniers mois précédant la sélection (notez que la défériprone n'est pas acceptée comme médicament de traitement par chélation dans cette étude, tandis que la desferrioxamine et le déférasirox sont tolérés à dose stable) ;
  • Traitement actuel avec des antibiotiques macrolides (clarithromycine) ;
  • Femmes enceintes ou allaitantes;
  • Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ou d'hypersensibilité aux excipients du médicament expérimental ;
  • Traitement avec des vaccins vivants dans les 90 jours précédant la sélection ;
  • Sujet ayant des antécédents ou des tumeurs malignes actuelles (tumeurs solides et hémopathies malignes) ou présence de masses/tumeurs détectées par échographie lors de la sélection ;
  • Sujet présentant une condition médicale importante et / ou une anomalie de laboratoire considérée par l'investigateur comme n'étant pas suffisamment contrôlée au moment de la sélection.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Essai en ouvert
Sirolimus 0,5 mg comprimés
Médicament: Sirolimus 0,5 mg
Administration quotidienne de 1 ou plusieurs comprimés

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base du taux d'hémoglobine fœtale
Délai: 360 jours
Taux d'hémoglobine fœtale dans le sang périphérique au jour 360 par rapport au jour 0, évalué par chromatographie liquide à haute pression (HPLC)
360 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base du taux d'hémoglobine fœtale
Délai: 90-180 jours
Taux d'hémoglobine fœtale dans le sang périphérique aux jours 90 et 180 par rapport au jour 0, évalué par HPLC
90-180 jours
Changement par rapport à la ligne de base de l'expression de la γ-globine
Délai: 90-180-360 jours
Niveau d'induction de l'expression de la γ-globine aux jours 90, 180 et 360 par rapport au jour 0
90-180-360 jours
Changement par rapport au départ des biomarqueurs de l'érythropoïèse
Délai: 180-360 jours
- Évaluation du nombre de réticulocytes au jour 180 et 360 par rapport à la ligne de base.
180-360 jours
Changement par rapport au départ des biomarqueurs de l'érythropoïèse
Délai: 180-360 jours
- Évaluation du nombre de globules rouges nucléés aux jours 180 et 360 par rapport à la ligne de base.
180-360 jours
Changement par rapport au départ des biomarqueurs de l'érythropoïèse
Délai: 180-360 jours
- Évaluation du taux d'érythropoïétine aux jours 180 et 360 par rapport à la ligne de base.
180-360 jours
Changement par rapport au départ des biomarqueurs de l'érythropoïèse
Délai: 180-360 jours
- Évaluation du taux sérique des récepteurs de la transferrine aux jours 180 et 360 par rapport à l'état initial.
180-360 jours
Changement par rapport à la ligne de base des biomarqueurs de l'hémolyse
Délai: 180-360 jours
- - Évaluation des biomarqueurs du niveau d'hémolyse à J180 et J360 par rapport à l'état initial. Les biomarqueurs comprendront : le taux de bilirubine sérique
180-360 jours
Changement par rapport à la ligne de base des biomarqueurs de l'hémolyse
Délai: 180-360 jours
- - Évaluation des biomarqueurs du niveau d'hémolyse à J180 et J360 par rapport à l'état initial. Les biomarqueurs comprendront : le taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH)
180-360 jours
Changement par rapport à la ligne de base des besoins de transfusion
Délai: 360 jours
Mesure de la quantité totale de sang (en ml) transfusée (jour -360 à -180, jour -180 à 0, jour 0 à 180, jour 180 à 360)
360 jours
Changement par rapport à la ligne de base des besoins de transfusion
Délai: 360 jours
Enregistrement du nombre de transfusions effectuées dans un semestre (jour -360 à -180, jour -180 à 0, jour 0 à 180, jour 180 à 360)
360 jours
Changement par rapport à la ligne de base du statut en fer
Délai: 180-360 jours
• Évaluation de l'apport de chélateurs du fer aux jours 180 et 360 par rapport à la ligne de base
180-360 jours
Changement par rapport à la ligne de base du statut en fer
Délai: 90-180-360 jours
• Évaluation du taux de ferritine sérique aux jours 90, 180 et 360 par rapport au jour 0
90-180-360 jours
Changement par rapport à la ligne de base de la fonction immunitaire
Délai: 90-360 jours
• Sous-ensembles d'immunophénotypes sanguins périphériques-lymphocytes aux jours 90 et 360 par rapport au jour 0
90-360 jours
Changement par rapport à la ligne de base de la fonction immunitaire
Délai: 90-360 jours
• Analyse quantitative des ImmunoglobulineG/ImmunoglobulineA/ImunoglobulineM aux jours 90 et 360 par rapport au jour 0
90-360 jours
Changement par rapport au niveau de référence de la qualité de vie
Délai: 360 jours
Évaluation de la qualité de vie des patients à 6 et 12 mois par rapport à l'état initial grâce au questionnaire Transfusion-dependent Quality of Life (TranQol), mesurant spécifiquement la qualité de vie des patients atteints de thalassémie. Le TranQol est une mesure de qualité de vie spécifique à une maladie qui s'est avérée valide et fiable (Klaassen et al, British Journal of Haematology, 2014, 164, 431-437). Sur une échelle totale de 0 à 100, les valeurs les plus élevées représentent toujours un meilleur résultat. Les questions sont regroupées en quatre domaines : santé physique, santé émotionnelle, fonctionnement familial et fonctionnement scolaire et professionnel. Les questionnaires d'auto-évaluation des adultes comprennent une cinquième catégorie sur l'activité sexuelle qui n'est qu'un élément. Les sous-échelles sont additionnées
360 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Università degli Studi di Ferrara

Collaborateurs

Azienda Ospedaliero, Universitaria Pisana
Rare Partners srl Impresa Sociale
Azienda Ospedaliero, Universitaria Meyer

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

13 avril 2021

Achèvement primaire (Anticipé)

30 avril 2022

Achèvement de l'étude (Anticipé)

30 avril 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 janvier 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

27 janvier 2020

Première publication (Réel)

30 janvier 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 novembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 novembre 2021

Dernière vérification

1 novembre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2018-001469-18 (EudraCT num)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Oui

Description du régime IPD

À la fin de l'étude, le protocole d'étude et le rapport d'essai clinique seront mis à la disposition des autres chercheurs. La publication des données est prévue

Délai de partage IPD

Après l'achèvement de la préparation du rapport d'étude clinique

Critères d'accès au partage IPD

Mise à disposition gratuite de la publication. Mise à disposition gratuite du protocole d'étude sur demande

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • Protocole d'étude

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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