Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

SIROLIMUS testen bij transfusie-afhankelijke patiënten met bèta-thalassemie (THALA-RAP) (THALA-RAP)

11 november 2021 bijgewerkt door: Maria Rita Gamberini, Università degli Studi di Ferrara

Behandeling van bèta-thalassemiepatiënten met rapamycine (Sirolimus): van preklinisch onderzoek tot een klinische proef

Bij β-thalassemie en sikkelcelziekte (SCD) kan een significante productie van foetaal hemoglobine (HbF) de ernst van het klinisch beloop en de reactivering van de genexpressie van γ-globine op volwassen leeftijd verminderen. HbF-inductie is een van de beste strategieën om de kenmerkende symptomen van deze ziekten te verbeteren. Hydroxyurea (HU) is het enige medicijn, goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration, dat HbF induceert. Behandelingen met HU induceren echter bij slechts de helft van de patiënten voldoende HbF-spiegels en bijwerkingen, waaronder leukopenie en neutropenie, worden vaak gemeld. Daarom moeten nieuwe therapeutische inductoren worden geïdentificeerd om een ​​gepersonaliseerde behandeling van β-thalassemie en sikkelcelanemie te ontwikkelen. De beschikbaarheid van nieuwe behandelingen hangt af van geneesmiddelen die al zijn goedgekeurd voor andere indicaties, en van farmacokinetiek en geneesmiddelenbewaking die al zijn beoordeeld. Rapamycine (als Sirolimus) is een immunosuppressivum, goedgekeurd door de FDA voor de preventie van acute afstoting bij niertransplantatiepatiënten. Het vermogen van dit medicijn om genexpressie van γ-globine te induceren in erytroleukemiecellijnen en erytroïde voorlopercellen (ErPC's) bij patiënten met ß-thalassemie is al bekend. Een klinisch onderzoek naar de effecten van sirolimus bij ß-thalassemie heeft tot doel verschillende parameters met betrekking tot de status van rode bloedcellen en HbF-waarden te evalueren en is een eerste stap voor de volledige klinische ontwikkeling in deze nieuwe indicatie.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Het algemene doel van dit protocol is om de toepasbaarheid aan te tonen van een gepersonaliseerde en precisiegeneeskundige benadering bij bèta-thalassemie; de setting van de klinische proef hergebruikt een medicijn, namelijk sirolimus. De aanwezigheid van hoge niveaus van foetaal hemoglobine (HbF) wordt beschouwd als een voorwaarde die een gunstig resultaat bij thalassemie voorspelt. De toename ervan veroorzaakt door farmacologische middelen wordt beschouwd als een mogelijke manier om de klinische toestand van de patiënten te verbeteren. Wat de werkzaamheidsanalyse betreft, zullen de onderzoekers hun aandacht richten op de HbF-waarden.

Hoofddoel:

• De geschiktheidsevaluatie van sirolimus voor de behandeling van bèta-thalassemiepatiënten in het kader van een alomvattend project gericht op het verminderen van hun behoefte aan transfusies, met als gevolg een verbetering van hun levenskwaliteit. Het doel kan worden bereikt door farmacologisch gemedieerde verhoging van de HbF-spiegels, met verificatie van een vereiste, namelijk de correlatie tussen de inductie van HbF in vitro en in vivo bij afzonderlijke patiënten.

Secundaire doelstellingen:

  • Om de veiligheid van sirolimus en de correlatie tussen de toegediende dosis en de bloedspiegels bij bèta-thalassemiepatiënten te beoordelen
  • Om de invloed van sirolimus op het transfusieregime te beoordelen
  • Om het effect van sirolimus op het hematopoietische en immuunsysteem van thalassemiepatiënten te beoordelen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

45

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Italië
    • FE
      • Ferrara, FE, Italië, 44121
        • Werving
        • University of Ferrara Department of Life Sciences and Biotechnology
        • Contact:
      • Ferrara, FE, Italië, 44124
        • Werving
        • Day Hospital Thalassaemia and Haemoglobinopathies (DHTE) - Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Anna of Ferrara
        • Contact:
        • Contact:
          • Monica Fortini, BSc
          • Telefoonnummer: 00390532237349
          • E-mail: frtmnc@unife.it
    • Fi
      • Firenze, Fi, Italië, 50139
        • Werving
        • Thalassemia and Hemoglobinopathies Center Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer
        • Contact:
    • Pi
      • Pisa, Pi, Italië, 56126
        • Werving
        • Pediatric oncohematology Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana Ospedale Santa Chiara
        • Contact:

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 65 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Patiënten ouder dan 18 jaar;
  • Patiënten die de geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en ondertekenen vóór elke studieprocedure;
  • Patiënten met β0/β0- en β+/β0-thalassemiegenotype;
  • Gedocumenteerde diagnose van belangrijke of intermediaire thalassemie transfusie-afhankelijk (aantal transfusies niet minder dan 8 in de afgelopen 12 maanden vóór selectie);
  • Bij regelmatige transfusie sinds minstens 6 jaar;
  • Splenectomie uitgevoerd ten minste 60 dagen vóór selectie of milt grootste afmetingen < 20 cm zoals gedetecteerd door abdominale echografie;
  • Vrouwelijke deelnemers die chirurgisch gesteriliseerd/gehysterectomiseerd zijn of postmenopauzaal zijn gedurende langer dan 2 jaar of vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd die een medisch betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken en/of bereid zijn te blijven gebruiken gedurende de gehele duur van het onderzoek, zoals orale, injecteerbare of implanteerbare anticonceptiva of intra-uteriene anticonceptiemiddelen, of het gebruik van een andere methode die door de onderzoeker in individuele gevallen als voldoende betrouwbaar wordt beschouwd. Voorafgaand aan de eerste dosis sirolimus moeten patiënten worden voorgelicht over de te nemen maatregelen om zwangerschap en mogelijke toxiciteit te voorkomen;
  • Patiënt bereid om aan alle onderzoeksvereisten te voldoen en alle studiebezoeken af ​​te leggen en samen te werken met de onderzoeker;
  • Patiënt gevolgd door dezelfde klinische plaats sinds minstens 6 maanden.

Merk op dat patiënten alleen met orale sirolimus worden behandeld als hun erytroïde precursorcellen (ErPC's) reageren op de in vitro behandeling met sirolimus volgens de laboratoriumspecifieke definitie (≥ 20% toename van HbF in vergelijking met monsters die niet met sirolimus zijn behandeld). );

Uitsluitingscriteria:

  • Patiënt behandeld met hydroxyurea tijdens selectiebezoek of in de afgelopen 6 maanden;
  • Voortdurende behandeling met geneesmiddelen die de werking van sirolimus mogelijk beïnvloeden;
  • Gedocumenteerd aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) > 3x bovengrens van normaal (ULN) bij selectie;
  • Gedocumenteerd aantal bloedplaatjes <150.000/microliter en >1.000.000/microliter bij selectie;
  • Hartfalen zoals geclassificeerd door de New York Heart Association (NYHA) classificatie 3 of hoger;
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) ≥ 140 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥ 90 mm Hg;
  • Significante aritmie die behandeling vereist,
  • Gecorrigeerd QT-interval> 450 msec op selectie-ECG;
  • Ejectiefractie <50% door echocardiogram, multiple gated acquisitiescan of cardiale magnetische resonantie;
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan selectie;
  • Positiviteit voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV) zoals aangetoond door de aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en een positieve HCV-RNA-test, HBcAb- en HBV-DNA-positiviteit
  • Aantal witte bloedcellen [WBC] <3000 cellen per μL en/of granulocyten <1500/mm3;
  • Totaal cholesterol > 240 mg/dl;
  • Triglyceriden > 200 mg/dl;
  • Proteïnurie met eiwit in de urine >1 g/24 uur;
  • Huidige deelname aan een ander onderzoek met een geneesmiddel in onderzoek of een experimenteel hulpmiddel, of opname in een ander onderzoek met een geneesmiddel in onderzoek of een experimenteel hulpmiddel in de voorgaande maand;
  • Grote operatie (inclusief splenectomie) binnen 60 dagen vóór selectie (patiënten moeten volledig hersteld zijn van een eerdere operatie);
  • De ijzerchelatietherapie is gewijzigd in de laatste 3 maanden voorafgaand aan de selectie (merk op dat deferipron niet wordt geaccepteerd als een geneesmiddel voor chelatietherapie in dit onderzoek, terwijl desferrioxamine en deferasirox bij een stabiele dosis worden verdragen);
  • Huidige behandeling met macrolide-antibiotica (claritromycine);
  • Zwangere of zogende vrouwen;
  • Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties of overgevoeligheid voor hulpstoffen in het experimentele geneesmiddel;
  • Behandeling met levende vaccins binnen 90 dagen voorafgaand aan de selectie;
  • Proefpersoon met voorgeschiedenis of huidige maligniteiten (vaste tumoren en hematologische maligniteiten) of aanwezigheid van massa's/tumor gedetecteerd door middel van echografie bij selectie;
  • Proefpersoon met een significante medische aandoening en/of laboratoriumafwijking die door de onderzoeker als onvoldoende onder controle werd beschouwd op het moment van selectie.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Open-label proef
Sirolimus 0,5 mg tabletten
Geneesmiddel: Sirolimus 0,5 mg
Dagelijkse toediening van 1 of meerdere tabletten

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van het foetale hemoglobinegehalte
Tijdsspanne: 360 dagen
Foetaal hemoglobinegehalte in perifeer bloed op dag 360 in vergelijking met dag 0, beoordeeld door middel van hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC)
360 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van het foetale hemoglobinegehalte
Tijdsspanne: 90-180 dagen
Foetaal hemoglobinegehalte in perifeer bloed op dag 90 en 180 vergeleken met dag 0, beoordeeld door middel van HPLC
90-180 dagen
Verandering ten opzichte van de basislijn van γ-globine-expressie
Tijdsspanne: 90-180-360 dagen
Niveau van inductie van de γ-globine-expressie op dag 90, 180 en 360 in vergelijking met dag 0
90-180-360 dagen
Verandering ten opzichte van baseline van biomarkers voor erytropoëse
Tijdsspanne: 180-360 dagen
- Evaluatie van het aantal reticulocyten op dag 180 en 360 vergeleken met de basislijn.
180-360 dagen
Verandering ten opzichte van baseline van biomarkers voor erytropoëse
Tijdsspanne: 180-360 dagen
- Evaluatie van het aantal genucleëerde rode bloedcellen op dag 180 en 360 in vergelijking met de basislijn.
180-360 dagen
Verandering ten opzichte van baseline van biomarkers voor erytropoëse
Tijdsspanne: 180-360 dagen
- Evaluatie van het erytropoëtinegehalte op dag 180 en 360 vergeleken met de uitgangswaarde.
180-360 dagen
Verandering ten opzichte van baseline van biomarkers voor erytropoëse
Tijdsspanne: 180-360 dagen
- Evaluatie van het serumtransferrinereceptorniveau op dag 180 en 360 vergeleken met de uitgangswaarde.
180-360 dagen
Verandering ten opzichte van baseline van biomarkers voor hemolyse
Tijdsspanne: 180-360 dagen
- - Evaluatie van de biomarkers voor hemolyseniveau op dag 180 en 360 in vergelijking met baseline. Biomarkers omvatten: serumbilirubinespiegel
180-360 dagen
Verandering ten opzichte van baseline van biomarkers voor hemolyse
Tijdsspanne: 180-360 dagen
- - Evaluatie van de biomarkers voor hemolyseniveau op dag 180 en 360 in vergelijking met baseline. Biomarkers omvatten: serumlactaatdehydrogenase (LDH) -niveau
180-360 dagen
Verandering van basislijn van transfusiebehoeften
Tijdsspanne: 360 dagen
Meting van de totale bloedhoeveelheid (in ml) getransfundeerd (dag -360 tot -180, dag -180 tot 0, dag 0 tot 180, dag 180 tot 360)
360 dagen
Verandering van basislijn van transfusiebehoeften
Tijdsspanne: 360 dagen
Registratie van het aantal uitgevoerde transfusies in een semester (dag -360 tot -180, dag -180 tot 0, dag 0 tot 180, dag 180 tot 360)
360 dagen
Verandering ten opzichte van baseline van ijzerstatus
Tijdsspanne: 180-360 dagen
• Evaluatie van de inname van ijzerchelatoren op dag 180 en 360 vergeleken met baseline
180-360 dagen
Verandering ten opzichte van baseline van ijzerstatus
Tijdsspanne: 90-180-360 dagen
• Evaluatie van de serum-ferritinespiegel op dag 90, 180 en 360 in vergelijking met dag 0
90-180-360 dagen
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de immuunfunctie
Tijdsspanne: 90-360 dagen
• Perifeer bloed immunofenotype-Lymfocyt subsets op dag 90 en 360 in vergelijking met dag 0
90-360 dagen
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de immuunfunctie
Tijdsspanne: 90-360 dagen
• Kwantitatieve analyse van ImmunoglobulineG/ImmunoglobulineA/ImunoglobulineM op dag 90 en 360 vergeleken met dag 0
90-360 dagen
Verandering ten opzichte van baseline van kwaliteit van leven
Tijdsspanne: 360 dagen
Evaluatie van de kwaliteit van leven van de patiënt na 6 en 12 maanden vergeleken met de uitgangswaarde door middel van een Transfusion-dependent Quality of Life-vragenlijst (TranQol), waarbij specifiek de kwaliteit van leven wordt gemeten bij patiënten met thalassemie. De TranQol is een ziektespecifieke kwaliteit van leven-maat die valide en betrouwbaar is gebleken (Klaassen et al, British Journal of Hematology, 2014, 164, 431-437). Op een totale schaal van 0-100 vertegenwoordigen hogere waarden altijd een beter resultaat. De vragen zijn gegroepeerd in vier domeinen: lichamelijke gezondheid, emotionele gezondheid, gezinsfunctioneren en school- en loopbaanfunctioneren. De zelfrapportagevragenlijsten voor volwassenen bevatten een vijfde categorie over seksuele activiteit, die slechts één item is. Subschalen worden opgeteld
360 dagen

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Università degli Studi di Ferrara

Medewerkers

Azienda Ospedaliero, Universitaria Pisana
Rare Partners srl Impresa Sociale
Azienda Ospedaliero, Universitaria Meyer

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

13 april 2021

Primaire voltooiing (Verwacht)

30 april 2022

Studie voltooiing (Verwacht)

30 april 2022

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

8 januari 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

27 januari 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

30 januari 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

12 november 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 november 2021

Laatst geverifieerd

1 november 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2018-001469-18 (EudraCT num)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Ja

Beschrijving IPD-plan

Aan het einde van de studie zullen het onderzoeksprotocol en het rapport van de klinische proef beschikbaar zijn voor andere onderzoekers. Publicatie van de gegevens is gepland

IPD-tijdsbestek voor delen

Na voltooiing van de voorbereiding van het klinisch onderzoeksrapport

IPD-toegangscriteria voor delen

Vrije beschikbaarheid van de publicatie. Gratis beschikbaarheid van het studieprotocol op aanvraag

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • Leerprotocool

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren