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在 β-地中海贫血输血依赖患者 (THALA-RAP) 中测试西罗莫司 (THALA-RAP)

2021年11月11日更新者：Maria Rita Gamberini、Università degli Studi di Ferrara

用雷帕霉素（西罗莫司）治疗 β-地中海贫血患者：从临床前研究到临床试验”-“Trattamento di Pazienti Con Beta-talassemia Con Rapamicina（西罗莫司）：Dalla Ricerca Pre-clinica ad Uno Studio Clinico

在 β-地中海贫血和镰状细胞病 (SCD) 中，胎儿血红蛋白 (HbF) 的大量产生可能会降低临床病程的严重程度和成年后 γ-珠蛋白基因表达的重新激活。 HbF 诱导是改善这些疾病特征性症状的最佳策略之一。羟基脲 (HU) 是唯一经美国食品和药物管理局批准可诱导 HbF 的药物。然而，HU 治疗仅在一半患者中诱导足够的 HbF 水平，并且经常报告包括白细胞减少和中性粒细胞减少在内的副作用。因此，必须确定新的治疗诱导剂，以开发针对 β-地中海贫血和镰状细胞性贫血的个性化治疗。新疗法的可用性取决于已经批准用于其他适应症的药物，以及已经评估的药代动力学和药物警戒。雷帕霉素（如西罗莫司）是一种免疫抑制剂，经 FDA 批准可用于预防肾移植受者的急性排斥反应。这种药物在 ß-地中海贫血患者的红白血病细胞系和红系前体细胞 (ErPC) 中诱导 γ-珠蛋白基因表达的能力已为人所知。一项关于西罗莫司对 ß-地中海贫血影响的临床研究旨在评估与红细胞状态和 HbF 水平相关的几个参数，并且是这一新适应症全面临床开发的第一步。

研究概览

地位

招聘中

条件

Β-地中海贫血

干预/治疗

药品：西罗莫司 0.5 毫克

详细说明

该协议的总体目标是证明个性化和精准医学方法在 β-地中海贫血中的适用性；临床试验环境改变了一种药物的用途，即西罗莫司。高胎儿血红蛋白 (HbF) 水平的存在被认为是地中海贫血有利结果的预测条件。它由药物引起的增加被认为是改善患者临床状况的潜在方法。在疗效分析方面，研究者将把注意力集中在 HbF 水平上。

主要目标：

• 在旨在减少输血需求从而改善其生活质量的综合项目框架内，对西罗莫司治疗β-地中海贫血患者的适用性进行评估。该目的可以通过药理学介导的增加 HbF 水平来实现，并验证先决条件，即单个患者体外和体内 HbF 诱导之间的相关性。

次要目标：

评估西罗莫司在 β-地中海贫血患者中的安全性和给药剂量与血液水平之间的相关性
评估西罗莫司对输血方案的影响
评估西罗莫司对地中海贫血患者造血系统和免疫系统的影响。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

阶段

阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

姓名：Roberto Gambari, Ph.D.
电话号码：00390532974443
邮箱：roberto.gambari@unife.it

研究联系人备份

姓名：Maria Rita Gamberini, MD
电话号码：00390532239549
邮箱：m.gamberini@ospfe.it

学习地点

意大利
- FE
  - Ferrara、FE、意大利、44121
    - 招聘中
    - University of Ferrara Department of Life Sciences and Biotechnology
    - 接触：
      
      Roberto Gambari, PhD
      
      电话号码：00390532974443
      
      邮箱：roberto.gambari@unife.it
  - Ferrara、FE、意大利、44124
    - 招聘中
    - Day Hospital Thalassaemia and Haemoglobinopathies (DHTE) - Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Anna of Ferrara
    - 接触：
      
      Maria Rita Gamberini, Dr
      
      电话号码：00390532239549
      
      邮箱：m.gamberini@ospfe.it
    - 接触：
      
      Monica Fortini, BSc
      
      电话号码：00390532237349
      
      邮箱：frtmnc@unife.it
- Fi
  - Firenze、Fi、意大利、50139
    - 招聘中
    - Thalassemia and Hemoglobinopathies Center Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer
    - 接触：
      
      Tommaso Casini, Dr
      
      电话号码：0039 055 5662580
      
      邮箱：tommaso.casini@meyer.it
- Pi
  - Pisa、Pi、意大利、56126
    - 招聘中
    - Pediatric oncohematology Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana Ospedale Santa Chiara
    - 接触：
      
      Francesco Massei, Dr
      
      电话号码：0039 050 992842
      
      邮箱：f.massei@med.unipi.it

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年至 65年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

18岁以上的患者；
患者能够理解知情同意书并在任何研究程序之前签署；
β0/β0和β+/β0地贫基因型患者；
重度或中度地中海贫血依赖输血的书面诊断（选择前过去 12 个月的输血次数不少于 8 次）；
至少 6 年以来定期输血；
在选择前至少 60 天进行了脾切除术，或通过腹部回波描记法检测到脾脏最大尺寸 < 20 厘米；
手术绝育/子宫切除或绝经超过 2 年的女性参与者或有生育能力的女性参与者在整个研究期间使用和/或愿意继续使用医学上可靠的避孕方法，例如口服、注射或植入式避孕药或宫内节育器，或在个别情况下使用研究者认为足够可靠的任何其他方法。在首次服用西罗莫司之前，必须告知患者有关用于预防怀孕和潜在毒性的措施；
患者愿意遵守所有研究要求并执行所有研究访问并与研究者合作；
自至少 6 个月以来，患者一直在同一临床地点随访。

请注意，仅当患者的红细胞前体细胞 (ErPC) 根据实验室特定定义对西罗莫司体外治疗有反应时，才会接受口服西罗莫司治疗（与未接受西罗莫司治疗的样本相比，HbF 增加 ≥ 20% );

排除标准：

患者在选择访视时或过去 6 个月内接受过羟基脲治疗；
正在接受可能影响西罗莫司作用的药物治疗；
记录在案的天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 3x 正常上限 (ULN) 在选择时；
选择时记录的血小板计数 <150.000/微升和 >1.000.000/微升；
纽约心脏协会 (NYHA) 分类为 3 级或更高级别的心力衰竭；
未控制的高血压定义为收缩压 (BP) ≥ 140 mm Hg 或舒张压 ≥ 90 mm Hg；
需要治疗的严重心律失常，
选择 ECG 时校正的 QT 间期 > 450 毫秒；
超声心动图、多门控采集扫描或心脏磁共振射血分数<50%；
入选前6个月内心肌梗塞；
人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体、活动性乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 阳性，表现为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 和 HCV-RNA 检测阳性、HBcAb 和 HBV-DNA 阳性
白细胞 [WBC] 计数 <3000 个细胞/μL 和/或粒细胞 <1500/mm3；
总胆固醇 > 240 毫克/分升；
甘油三酯 > 200 毫克/分升；
尿蛋白 >1g/24 小时的蛋白尿；
目前正在参与另一项研究药物或实验设备的试验，或在上个月内参与另一项研究药物或实验设备的试验；
入选前60天内进行过大手术（包括脾切除术）（患者必须从之前的任何手术中完全恢复）；
在选择前的最后 3 个月内改变了铁螯合疗法（请注意，本研究不接受去铁酮作为螯合疗法药物，而去铁胺和地拉罗司在稳定剂量下可耐受）；
目前使用大环内酯类抗生素（克拉霉素）治疗；
孕妇或哺乳期妇女；
对试验药物中的赋形剂有严重过敏或过敏反应或过敏史；
在选择前 90 天内用活疫苗治疗；
受试者有病史或目前患有恶性肿瘤（实体瘤和血液恶性肿瘤）或在选择时通过超声检测到肿块/肿瘤的存在；
研究者认为在选择时没有得到充分控制的任何重大医疗状况和/或实验室异常的受试者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：治疗
分配：不适用
介入模型：单组作业
屏蔽：无（打开标签）

手臂数量

武器和干预

参与者组/臂	干预/治疗
实验性的：开放标签试验西罗莫司 0.5 毫克片剂	药品：西罗莫司 0.5 毫克每日服用 1 片或多片

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
胎儿血红蛋白水平相对于基线的变化大体时间：360天	与第 0 天相比，第 360 天外周血中的胎儿血红蛋白水平，通过高压液相色谱 (HPLC) 评估	360天

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
胎儿血红蛋白水平相对于基线的变化大体时间：90-180天	与第 0 天相比，第 90 天和第 180 天外周血中的胎儿血红蛋白水平，通过 HPLC 评估	90-180天
Γ-珠蛋白表达基线的变化大体时间：90-180-360天	与第 0 天相比，第 90、180 和 360 天的 γ-珠蛋白表达诱导水平	90-180-360天
红细胞生成生物标志物基线的变化大体时间：180-360天	- 与基线相比，评估第 180 天和第 360 天的网织红细胞数量。	180-360天
红细胞生成生物标志物基线的变化大体时间：180-360天	- 与基线相比，评估第 180 天和第 360 天的有核红细胞数量。	180-360天
红细胞生成生物标志物基线的变化大体时间：180-360天	- 与基线相比，评估第 180 天和第 360 天的促红细胞生成素水平。	180-360天
红细胞生成生物标志物基线的变化大体时间：180-360天	- 与基线相比，评估第 180 天和第 360 天的血清转铁蛋白受体水平。	180-360天
溶血生物标志物基线的变化大体时间：180-360天	- - 与基线相比，第 180 天和第 360 天溶血水平的生物标志物评估。生物标志物将包括：血清胆红素水平	180-360天
溶血生物标志物基线的变化大体时间：180-360天	- - 与基线相比，第 180 天和第 360 天溶血水平的生物标志物评估。生物标志物将包括：血清乳酸脱氢酶 (LDH) 水平	180-360天
输血需求基线的变化大体时间：360天	测量输血总量（以 mL 为单位）（第 -360 至 -180 天、第 -180 至 0 天、第 0 至 180 天、第 180 至 360 天）	360天
输血需求基线的变化大体时间：360天	一个学期输血次数的记录（第-360天到-180天，第-180天到0天，第0天到180天，第180天到360天）	360天
铁状态基线的变化大体时间：180-360天	• 与基线相比，评估第 180 天和第 360 天的铁螯合剂摄入量	180-360天
铁状态基线的变化大体时间：90-180-360天	• 与第 0 天相比，评估第 90、180 和 360 天的血清铁蛋白水平	90-180-360天
免疫功能基线的变化大体时间：90-360天	• 与第 0 天相比，第 90 天和第 360 天的外周血免疫表型 - 淋巴细胞亚群	90-360天
免疫功能基线的变化大体时间：90-360天	• 与第 0 天相比，第 90 天和第 360 天免疫球蛋白 G/免疫球蛋白 A/免疫球蛋白 M 的定量分析	90-360天
生活质量基线的变化大体时间：360天	通过依赖输血的生活质量问卷 (TranQol) 与基线相比，评估 6 个月和 12 个月时患者的生活质量，具体测量地中海贫血患者的生活质量。 TranQol 是一种特定于疾病的生活质量测量方法，已被证明是有效和可靠的（Klaassen 等人，英国血液学杂志，2014 年，164，431-437）。在 0-100 的总范围内，更高的值总是代表更好的结果。这些问题分为四个领域：身体健康、情绪健康、家庭功能以及学校和职业功能。成人自我报告问卷包括关于性活动的第五个类别，这只是一个项目。子量表相加	360天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Università degli Studi di Ferrara

合作者

Azienda Ospedaliero, Universitaria Pisana

Rare Partners srl Impresa Sociale

Azienda Ospedaliero, Universitaria Meyer

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2021年4月13日

初级完成 (预期的)

2022年4月30日

研究完成 (预期的)

2022年4月30日

研究注册日期

首次提交

2020年1月8日

首先提交符合 QC 标准的

2020年1月27日

首次发布 (实际的)

2020年1月30日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年11月12日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年11月11日

最后验证

2021年11月1日

在 β-地中海贫血输血依赖患者 (THALA-RAP) 中测试西罗莫司 (THALA-RAP)

用雷帕霉素（西罗莫司）治疗 β-地中海贫血患者：从临床前研究到临床试验”-“Trattamento di Pazienti Con Beta-talassemia Con Rapamicina（西罗莫司）：Dalla Ricerca Pre-clinica ad Uno Studio Clinico

研究概览

地位

条件

干预/治疗

详细说明

研究类型

注册 (预期的)

阶段

联系人和位置

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

参与标准

资格标准

适合学习的年龄

接受健康志愿者

有资格学习的性别

描述

学习计划

研究是如何设计的？

设计细节

手臂数量

武器和干预

参与者组/臂

干预/治疗

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量

措施说明

大体时间

次要结果测量

结果测量

措施说明

大体时间

合作者和调查者

赞助

合作者

研究记录日期

研究主要日期

学习开始 (实际的)

初级完成 (预期的)

研究完成 (预期的)

研究注册日期

首次提交

首先提交符合 QC 标准的

首次发布 (实际的)

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

上次提交的符合 QC 标准的更新

最后验证

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

IPD 计划说明

IPD 共享时间框架

IPD 共享访问标准

IPD 共享支持信息类型

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

研究美国 FDA 监管的设备产品