セリネキサーの異なる製剤の相対的バイオアベイラビリティ/生物学的同等性、セリネキサーの薬物動態に対する肝障害の影響、セリネキサー併用療法の忍容性および抗腫瘍活性 (SPRINT)

主な採用基準:

すべての患者に共通の選択基準:

1. -インフォームドコンセントの時点で[≥] 18歳以上。
2. -組織学的に確認された固形腫瘍（単剤療法パートの肝障害アームの任意のタイプの進行性または転移性固形腫瘍）、進行性または転移性NSCLCまたはCRC、および固形腫瘍の反応評価基準（RECIST v1.1）による測定可能な疾患の証拠。
3. -連邦、地方、および機関のガイドラインに従って署名された書面によるインフォームドコンセントを喜んで提供し、研究のすべての要件を遵守します。

4. -出産の可能性のある女性患者は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性でなければならず、研究全体および研究薬の最後の投与から4か月間、非常に効果的な（二重の）避妊法を使用することに同意する必要があります。男性患者は、研究全体を通して効果的なバリア避妊法を使用する必要があり、性的に活発な場合は、研究薬の最後の投与から4か月間使用する必要があります。 男性患者は、研究治療期間中に精子を提供しないことに同意する必要があります。

   単剤療法パートのみ (バイオアベイラビリティ/生物学的同等性 [BA/BE] および肝障害 [HI] 群):

5. -標準治療の第一選択がない場合、または標準治療が禁忌のアジュバントである場合、または術前補助療法が全身治療の1行としてカウントされない場合を除き、少なくとも1行の全身抗がん治療を受けている）。 患者は、治療のラインに関係なく、疾患に対する以前の標準的な治癒的治療に失敗している必要があり、承認された治癒の可能性のある治療に耐えられないか、不適格でなければなりません。

6. -正常な肝機能、または中等度または重度の肝障害（NCI臓器機能障害ワーキンググループ（NCI-ODWG）基準で定義されているとおり）のいずれかを持っている必要があります。

   1. S20-100 および S100-20 アーム: 正常な肝機能 (総ビリルビンおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ [AST] が正常 [ULN] の上限 [≤] 以下)。

      注: 軽度の肝機能障害 ([>] 1 ～ 1.5 × ULN または AST > ULN を超える総ビリルビン) を有する患者は、肝機能検査が過去 3 か月間安定しており、登録がスポンサーのメディカルモニターによって書面で承認されている場合に含めることができます。 .

   2. MHI アーム: 中等度の肝障害が 1 週間以上記録されている (総ビリルビン > 1.5-3 × ULN、任意のレベルの AST)。
   3. SHI群：重度の肝障害が1週間以上記録されている（総ビリルビン>3～10×ULN、任意のレベルのAST）。

   併用療法部分のみ:

7. 以前の治療ライン（アジュバントまたはネオアジュバント療法は、全身療法の1つのラインとしてカウントされません）：

   1. アーム A: NSCLC 患者の場合、抗 PD-1/L1 モノクローナル抗体 (mAb) を含む 1 つのレジメンによる全身抗がん治療を 1 ～ 2 回受けたことがある

   2. アーム B: RAS 変異型 CRC、1 ～ 2 回の全身治療歴があり、以前に抗プログラム細胞死タンパク質 1/L1 モノクローナル抗体 (抗 PD-1/L1 mAb) を使用していない患者向け。

      • KRAS WT: 1 ～ 3 ラインの全身治療を受けています。
      • KRAS 変異体 (患者の少なくとも 50 パーセント [%]): 1 ～ 2 ラインの全身治療。
   3. アーム C: FOLFIRI との併用アームに参加している CRC 患者の場合、1 ～ 2 ラインの全身療法が許可されます。
   4. ＣＲＣのアームＢおよびＣ：転移性病変の根治的切除の候補ではないＣＲＣ患者。

8. 以下の肝機能を有すること。

   1. アームA（ドセタキセルとの併用）：ドセタキセルを投与され、ビリルビン≤ULN、およびASTおよび/またはアラニントランスアミナーゼ（ALT）≤1.5 x ULNを有するNSCLC患者。
   2. アーム B および C: 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN および AST ≤ 2.5 x ULN、AST ≤ 2.5 x ULN;ただし、ビリルビン上昇がギルバート症候群に関連しており、ビリルビンが ULN の 4 倍以下でなければならない場合を除きます。

主な除外基準:

すべての患者に共通の除外基準:

1. -次のように定義された不十分な造血機能を持っています（最初の投与前の7日以内に輸血または成長因子のサポートなし）：

   a.絶対好中球数 (ANC) <1.5 × 109/リットル (L);血小板数 (PLT) <100 × 109/L;またはヘモグロビン (Hb) < 9 グラム/デシリットル (g/dL)。

2. -コッククロフトとゴートの式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス（CrCl）が20 mL /分未満であると定義される腎機能が不十分です。
3. -他の病状、特に胃腸（GI）機能不全またはセリネキサーの吸収を妨げる可能性のあるGI疾患（例えば、経口薬を飲み込んだり保持したりすることができない、吸収不良症候群、腸のブラインドループを引き起こす可能性のある消化管手術の履歴、重大な胃不全麻痺、未解決の吐き気、嘔吐、または下痢 [米国立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) グレード >1])。
4. -1日目の投与で非経口抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を必要とする進行中の感染。
5. -SINE化合物またはセリネキサーへの以前の曝露。

6. 以下のように定義された手順または抗がん治療からの不十分な時間、または回復していない:

   1. -1日目の投与の21日前までに大手術から回復していない。 生検、歯科治療、または注入用のポートまたは静脈内 (IV) ラインの配置などの軽微な処置は許可されています。
   2. -進行中の臨床的に重要な抗がん療法関連の毒性がある CTCAEグレード> 1。 次のいずれかの患者は除外されません：ホルモンサプリメントで十分に制御されている免疫チェックポイント関連の内分泌障害、サプリメントで適切に管理されている電解質異常の患者、グレード2のリンパ球減少症の患者、またはあらゆるグレードの脱毛症の患者。 特定のケースでは、毒性が安定している患者、またはグレード 2 の非血液毒性を有する患者は、スポンサーのメディカル モニターによる文書化された承認に従って許可することができます。
   3. -以前の抗がん療法の最後の投与があった 1日目の投与の14日前まで。
   4. -研究の14日以上前の緩和放射線療法は許可されています。
   5. -サイクル1の1日目（C1D1）の前に、28日以内に他の臨床試験で治験薬を受け取った、または治験薬の半減期の5つ（どちらか短い方）。
7. -研究への参加を妨げる可能性のある深刻なアクティブな精神医学的またはアクティブな病状または治験責任医師の意見では、研究への参加が不当に危険になります。
8. 治験責任医師の意見では、理想体重を下回り、体重の変化による過度の影響を受ける患者。
9. -セリネクサー（すべての患者）、ドセタキセル（NSCLCアームAのみ）、ペンブロリズマブ（CRCアームBのみ）、OR 5-FU、ロイコボリン、またはイリノテカン（CRCアームCのみ）に対する既知のアレルギー。
10. 妊娠中または授乳中の女性患者。 単剤療法部分のみ (BA/BE および HI アーム):

11. 以下のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスを持っている：

    1. 研究の S20-100 または S100-20 群に登録される患者の ≥3。
    2. 研究の MHI および SHI アームに登録される患者の ≥4。
12. MHI および SHI アームの場合: ANC <1 × 109/L; PLT <75 × 109/L;または Hb < 8 g/dL。
13. -強力なシトクロムP450 3A（CYP3A）阻害剤を1日目の投与の≤7日前に投与、または強力なCYP3A誘導剤を投与の14日前までに投与。

14. 一連のPKサンプリングを受けることができない、または受けたくない。

    併用療法部分のみ:

15. -アームAおよびBのEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが3以上、アームCのECOG PSが2以上。

16. ペムブロリズマブの投与を受ける B 群の CRC 患者：

    1. -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法を受けている（> 1日あたり10ミリグラム[mg /日]のプレドニゾンまたは同等のもの）またはその他の形態の免疫抑制療法。
    2. 制御された真性糖尿病の患者および安定したホルモン補充療法を受けている内分泌障害の患者は、試験に適格です。

    3. -過去2年間に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患があります。 1 型糖尿病、全身治療を必要としないホルモン補充のみの皮膚障害 (白斑、乾癬、脱毛症など) を必要とする甲状腺機能低下症、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態は許可されます。

       注: 治験責任医師は、患者の病歴を評価して、これらの基準に従ってペムブロリズマブとの併用を受ける資格があることを確認する必要があります。

    4. -感染症に対する弱毒化生ワクチン（鼻スプレーインフルエンザワクチンなど）を受けたCRC患者の場合 併用療法の意図するC1D1の14日以内。
17. アーム C: 既知のジヒドロピリミジン脱水素酵素 (DPD) 欠乏症の患者。 注: 最初に単剤療法パートの BA/BE アームに登録され、計画された投薬と PK サンプル収集の完了後に併用療法に切り替える予定の患者の場合、単剤療法パートと併用療法パートの間の投与中断は回復のために許可されます。 AEから。セリネキサーに関連する毒性から回復するのに 21 日以上を必要とする患者は、包含/除外基準が満たされている場合、併用療法パートに進むための文書化された承認についてスポンサーのメディカルモニターと話し合う必要があります。 単剤療法パートで PD を経験しても、併用療法パートから除外されるわけではありません。