Relativní biologická dostupnost/bioekvivalence různých formulací selinexoru, vliv poškození jater na farmakokinetiku, snášenlivost a protinádorovou aktivitu selinexoru při kombinované léčbě (SPRINT)

Klíčová kritéria pro zařazení:

Společná kritéria pro zařazení pro všechny pacienty:

1. Jsou vyšší nebo rovni [≥] 18 letům v době informovaného souhlasu.
2. Mít histologicky potvrzený solidní nádor (jakýkoli typ pokročilého nebo metastatického solidního nádoru pro rameno s jaterním poškozením části Monoterapie), pokročilý nebo metastatický NSCLC nebo CRC a důkazy o měřitelném onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST v1.1).
3. Ochota poskytnout podepsaný písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi a splnit všechny požadavky studie.

4. Pacientka ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a musí souhlasit s používáním vysoce účinné (duální metody) antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku; a mužští pacienti musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva, pokud jsou sexuálně aktivní. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během období studie.

   Pouze pro část Monoterapie (biologická dostupnost/bioekvivalence [BA/BE] a větve s poruchou funkce jater [HI]):

5. Absolvoval(a) alespoň 1 linii systémové protinádorové léčby, pokud neexistuje žádná standardní léčba první linie nebo standardní léčba není kontraindikována adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba se nepočítá jako jedna linie systémové léčby). Pacienti musí selhat předchozí standardní kurativní terapie jejich onemocnění, musí netolerovat nebo být nezpůsobilí pro jakoukoli potenciálně kurativní schválenou léčbu, bez ohledu na linii terapie.

6. Musí mít buď normální funkci jater, nebo středně těžkou či těžkou poruchu funkce jater (jak je definováno kritérii pracovní skupiny NCI orgánové dysfunkce (NCI-ODWG):

   1. Ramena S20-100 a S100-20: normální funkce jater (celkový bilirubin a aspartátaminotransferáza [AST] nižší nebo rovný [≤] horní hranici normy [ULN]).

      Poznámka: Pacienti s mírnou jaterní dysfunkcí (celkový bilirubin vyšší než [>] 1 až 1,5 × ULN nebo AST > ULN) mohou být zařazeni, pokud jsou jaterní testy stabilní za poslední 3 měsíce a zápis je písemně schválen lékařským monitorem sponzora. .

   2. Rameno MHI: ≥1 týden dokumentované středně těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin >1,5-3 × ULN, jakákoli hladina AST).
   3. Rameno SHI: ≥1 týden dokumentované těžké poruchy jater (celkový bilirubin >3-10 × ULN, jakákoli hladina AST).

   Pouze pro část kombinované terapie:

7. Předchozí léčebné linie (adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba se nepočítá jako jedna linie systémové léčby):

   1. Rameno A: Pacienti s NSCLC dostávali 1-2 předchozí linie systémové protinádorové léčby s 1 režimem zahrnujícím anti-PD-1/L1 monoklonální protilátku (mAb)

   2. Rameno B: Pro pacienty s RAS mutantním CRC, 1–2 předchozí linie systémové léčby a žádná předchozí monoklonální protilátka proti proteinu 1/L1 proti programované buněčné smrti (anti-PD-1/L1 mAb).

      • KRAS WT: mají 1-3 předchozí řady systémové léčby.
      • Mutanta KRAS (alespoň 50 procent [%] pacientů): 1-2 předchozí linie systémové léčby.
   3. Rameno C: U pacientů s CRC účastnících se kombinovaného ramene s FOLFIRI jsou povoleny 1-2 předchozí linie systémové terapie.
   4. Rameno B a C u CRC: pacient s CRC, který není kandidátem na kurativní resekci metastatických lézí.

8. Musí mít následující funkci jater:

   1. Rameno A (kombinace s docetaxelem): pacienti s NSCLC, kteří mají dostávat docetaxel a mají bilirubin ≤ ULN a AST a/nebo alanin transaminázu (ALT) ≤ 1,5 x ULN.
   2. Rameno B a C: celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN a AST ≤ 2,5 x ULN, AST ≤ 2,5 x ULN; pro rameno B, pokud zvýšení bilirubinu nesouvisí s Gilbertovým syndromem, pro který musí být bilirubin ≤ 4 x ULN.

Klíčová kritéria vyloučení:

Společná kritéria vyloučení pro všechny pacienty:

1. Mít nedostatečnou hematopoetickou funkci definovanou jako (bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem během 7 dnů před první dávkou):

   A. absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5 x 109/litr (L); počet krevních destiček (PLT) <100 x 109/l; nebo hemoglobin (Hb) < 9 gramů na decilitr (g/dl).

2. Mít nedostatečnou funkci ledvin definovanou jako vypočtená clearance kreatininu (CrCl) < 20 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce.
3. Máte jakýkoli jiný zdravotní stav, zejména jakékoli gastrointestinální (GI) dysfunkce nebo gastrointestinální onemocnění, které by mohly interferovat s vstřebáváním selinexoru (např. neschopnost spolknout nebo udržet perorální léky, malabsorpční syndrom, anamnéza GI operace, která může vést ke slepé kličce střeva, významná gastroparéza, nevyřešená nevolnost, zvracení nebo průjem [Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) Stupeň >1] Národního institutu pro rakovinu (NCI).
4. Probíhající infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika v den dávkování 1.
5. Před expozicí sloučenině SINE nebo selinexoru.

6. Nedostatečná doba od zotavení z procedur nebo protirakovinné terapie nebo jejich neupravení, definovaná jako:

   1. Nezotavilo se po velkém chirurgickém zákroku ≤ 21 dní před podáním v 1. den. Menší postupy, jako jsou biopsie, stomatologické práce nebo umístění portu nebo intravenózní (IV) infuze, jsou povoleny.
   2. Mají pokračující klinicky významné toxicity související s protinádorovou terapií Stupeň CTCAE >1. Pacienti s některým z následujících onemocnění nebudou vyloučeni: endokrinopatie související s imunitním kontrolním bodem, které jsou dobře kontrolovány hormonálními doplňky, pacienti s abnormalitami elektrolytů, které jsou dobře zvládnuty suplementací, pacienti s lymfopenií 2. stupně nebo pacienti s alopecií jakéhokoli stupně. Ve specifických případech mohou být pacienti, jejichž toxicita se stabilizovala nebo s nehematologickou toxicitou stupně 2, povoleni po zdokumentovaném schválení lékařským monitorem sponzora.
   3. Měl poslední dávku předchozí protinádorové léčby ≤ 14 dní před podáním v 1. den.
   4. Paliativní radioterapie > 14 dní před studií je povolena.
   5. Obdržená hodnocená léčiva v jiných klinických studiích do 28 dnů nebo 5 poločasů hodnoceného léčiva (podle toho, co je kratší), před 1. cyklem 1. den (C1D1).
7. Vážný aktivní psychiatrický nebo aktivní zdravotní stav, který by mohl narušovat účast ve studii nebo podle názoru zkoušejícího, by zapojení do studie učinilo nepřiměřeně rizikovým.
8. Podle názoru výzkumníka pacienti, kteří jsou pod svou ideální tělesnou hmotností a byli by nepřiměřeně ovlivněni změnami jejich hmotnosti.
9. Známá alergie na selinexor (všichni pacienti), docetaxel (pouze skupina A NSCLC), pembrolizumab (pouze skupina C CRC), OR 5-FU, leukovorin nebo irinotekan (pouze skupina C CRC).
10. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Pouze pro monoterapeutickou část (BA/BE a HI ramena):

11. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG):

    1. ≥3 pro pacienty, kteří mají být zařazeni do větví S20-100 nebo S100-20 studie.
    2. ≥4 pro pacienty, kteří mají být zařazeni do větví MHI a SHI studie.
12. Pro ramena MHI a SHI: ANC <1 × 109/L; PLT <75 × 109/l; nebo Hb < 8 g/dl.
13. Přijímaly silné inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A) ≤ 7 dní před podáním v 1. den NEBO silné induktory CYP3A ≤ 14 dní před podáním v 1. den.

14. Neschopnost nebo neochota podstoupit sérii odběrů vzorků PK.

    Pouze pro část kombinované terapie:

15. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥3 pro ramena A a B a ECOG PS ≥2 pro rameno C.

16. Pacienti v rameni B s CRC, kteří mají dostávat pembrolizumab:

    1. Měli diagnózu imunodeficience nebo jsou léčeni systémovými steroidy (>10 miligramů prednisonu denně [mg/den] nebo ekvivalentu) nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní léčby.
    2. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus a pacienti s endokrinopatiemi na stabilní hormonální substituční terapii.

    3. Máte aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 2 let. Povoleny jsou diabetes mellitus 1. typu, hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituční kožní poruchy (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče.

       Poznámka: Zkoušející musí vyhodnotit pacientovu anamnézu, aby potvrdil, že je způsobilý pro podání kombinace s pembrolizumabem podle těchto kritérií.

    4. Pro pacienty s CRC, kteří dostali živou oslabenou vakcínu proti infekčnímu onemocnění (např. vakcína proti chřipce ve spreji do nosu) ≤ 14 dní před zamýšlenou C1D1 kombinované terapie.
17. Rameno C: Pacienti se známým deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD). Poznámka: pro pacienty, kteří jsou původně zařazeni do ramene BA/BE v monoterapeutické části a plánují přejít na kombinovanou terapii po dokončení plánovaného dávkování a odběru PK vzorků, je pro zotavení povoleno přerušení dávkování mezi monoterapeutickou částí a kombinovanou terapií od AEs. Pacienti, kteří potřebují více než 21 dní na zotavení z toxicit souvisejících se selinexorem, by měli být prodiskutováni s lékařským monitorem sponzora za účelem zdokumentovaného souhlasu s pokračováním v části kombinované terapie, pokud jsou splněna kritéria pro zařazení/vyloučení. Prožívání PD během části monoterapie nepředstavuje vyloučení z části kombinované terapie.