Biodisponibilità/bioequivalenza relativa di diverse formulazioni di Selinexor, impatto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di Selinexor, tollerabilità e attività antitumorale del trattamento combinato con Selinexor (SPRINT)

Criteri chiave di inclusione:

Criteri di inclusione comuni per tutti i pazienti:

1. Sono maggiori o uguali a [≥] 18 anni di età al momento del consenso informato.
2. Avere tumore solido istologicamente confermato (qualsiasi tipo di tumore solido avanzato o metastatico per il braccio con compromissione epatica della parte in monoterapia), NSCLC avanzato o metastatico o CRC e evidenza di malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1).
3. Disponibilità a fornire un consenso informato scritto firmato in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali e a rispettare tutti i requisiti dello studio.

4. La paziente di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (doppio metodo di) durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; e i pazienti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio se sessualmente attivi. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare sperma durante il periodo di trattamento dello studio.

   Solo per la parte in monoterapia (bracci biodisponibilità/bioequivalenza [BA/BE] e compromissione epatica [HI]):

5. Avere ricevuto almeno 1 linea di trattamento antitumorale sistemico a meno che non vi sia uno standard di terapia di prima linea o la terapia standard di cura sia controindicata adiuvante o la terapia neoadiuvante non sia conteggiata come una linea di terapia sistemica). I pazienti devono aver fallito una precedente terapia curativa standard per la loro malattia, devono essere intolleranti o non essere idonei per qualsiasi trattamento approvato potenzialmente curativo, indipendentemente dalla linea di terapia.

6. Deve avere una funzione epatica normale o un'insufficienza epatica moderata o grave (come definito dai criteri del gruppo di lavoro sulla disfunzione d'organo dell'NCI (NCI-ODWG):

   1. Bracci S20-100 e S100-20: funzione epatica normale (bilirubina totale e aspartato aminotransferasi [AST] inferiore o uguale a [≤] limite superiore della norma [ULN]).

      Nota: i pazienti con disfunzione epatica lieve (bilirubina totale superiore a [>] da 1 a 1,5 × ULN o AST > ULN) possono essere inclusi se i test di funzionalità epatica sono stabili negli ultimi 3 mesi e l'arruolamento è approvato per iscritto dal Monitor medico dello Sponsor .

   2. Braccio MHI: ≥1 settimana di compromissione epatica moderata documentata (bilirubina totale >1,5-3 × ULN, qualsiasi livello di AST).
   3. Braccio SHI: ≥1 settimana di compromissione epatica grave documentata (bilirubina totale >3-10 × ULN, qualsiasi livello di AST).

   Solo per la parte della terapia di combinazione:

7. Precedenti linee di trattamento (la terapia adiuvante o neoadiuvante non viene conteggiata come una linea di terapia sistemica):

   1. Braccio A: per i pazienti con NSCLC, che hanno ricevuto 1-2 linee precedenti di trattamento antitumorale sistemico con 1 regime comprendente un anticorpo monoclonale anti-PD-1/L1 (mAb)

   2. Braccio B: per i pazienti con CRC mutante RAS, 1-2 linee precedenti di trattamenti sistemici e nessun precedente anticorpo monoclonale anti-proteina della morte cellulare programmata 1/L1 (mAb anti-PD-1/L1).

      • KRAS WT: avere 1-3 linee precedenti di trattamenti sistemici.
      • KRAS mutato (almeno il 50% [%] dei pazienti): 1-2 precedenti linee di trattamenti sistemici.
   3. Braccio C: per i pazienti con CRC che partecipano al braccio di combinazione con FOLFIRI, sono consentite 1-2 linee precedenti di terapia sistemica.
   4. Braccio B e C in CRC: pazienti con CRC che non sono candidati alla resezione curativa delle lesioni metastatiche.

8. Deve avere una funzione epatica come segue:

   1. Braccio A (combinazione con docetaxel): pazienti con NSCLC che devono ricevere docetaxel e hanno bilirubina ≤ ULN e AST e/o alanina transaminasi (ALT) ≤ 1,5 x ULN.
   2. Braccio B e C: bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN e AST ≤ 2,5 x ULN, AST ≤ 2,5 x ULN; per il braccio B, a meno che l'aumento della bilirubina non sia correlato alla sindrome di Gilbert per la quale la bilirubina deve essere ≤ 4 x ULN.

Criteri chiave di esclusione:

Criteri di esclusione comuni per tutti i pazienti:

1. Avere una funzione ematopoietica inadeguata definita come (senza trasfusione o supporto del fattore di crescita entro 7 giorni prima della prima dose):

   UN. conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5 × 109/litro (L); conta piastrinica (PLT) <100 × 109/L; o emoglobina (Hb) <9 grammi per decilitro (g/dL).

2. Avere una funzione renale inadeguata definita come una clearance della creatinina calcolata (CrCl) di <20 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft e Gault.
3. Avere qualsiasi altra condizione medica, in particolare qualsiasi disfunzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento di selinexor (ad es. gastroparesi significativa, nausea irrisolta, vomito o diarrea [Grado > 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI)].
4. Infezione in corso che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici alla somministrazione del giorno 1.
5. Precedente esposizione a un composto SINE o selinexor.

6. Tempo insufficiente o non recuperato dalle procedure o dalla terapia antitumorale, definito come:

   1. Non guarito da un intervento chirurgico maggiore ≤21 giorni prima della somministrazione del Giorno 1. Sono consentite procedure minori, come biopsie, interventi odontoiatrici o posizionamento di un port o di una linea endovenosa (IV) per l'infusione.
   2. Avere tossicità correlate alla terapia antitumorale clinicamente significative in corso Grado CTCAE> 1. Non saranno esclusi i pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni: endocrinopatie correlate al checkpoint immunitario ben controllate con supplementi ormonali, pazienti con anomalie elettrolitiche ben gestite con supplementi, pazienti con linfopenia di grado 2 o pazienti con alopecia di qualsiasi grado. In casi specifici, i pazienti la cui tossicità si è stabilizzata o con tossicità non ematologiche di Grado 2 possono essere ammessi previa approvazione documentata da parte del Medical Monitor dello Sponsor.
   3. Aveva l'ultima dose della precedente terapia antitumorale ≤14 giorni prima della somministrazione del giorno 1.
   4. È consentita la radioterapia palliativa > 14 giorni prima dello studio.
   5. Ricevuto farmaci sperimentali in altri studi clinici entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale (a seconda di quale sia il più breve), prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1).
7. Grave condizione psichiatrica attiva o medica attiva che potrebbe interferire con la partecipazione allo studio o, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il coinvolgimento nello studio irragionevolmente pericoloso.
8. Secondo il parere dello sperimentatore, i pazienti che sono al di sotto del loro peso corporeo ideale e sarebbero indebitamente influenzati dai cambiamenti del loro peso.
9. Allergia nota a selinexor (tutti i pazienti), docetaxel (solo braccio A per NSCLC), pembrolizumab (solo braccio B CRC), OR 5-FU, leucovorin o irinotecan (solo braccio C CRC).
10. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento. Solo per la parte in monoterapia (bracci BA/BE e HI):

11. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di:

    1. ≥3 per i pazienti da arruolare nei bracci S20-100 o S100-20 dello studio.
    2. ≥4 per i pazienti da arruolare nei bracci MHI e SHI dello studio.
12. Per bracci MHI e SHI: ANC <1 × 109/L; PLT <75 × 109/L; o Hb <8 g/dL.
13. Ricevuti forti inibitori del citocromo P450 3A (CYP3A) ≤7 giorni prima della somministrazione del giorno 1 O forti induttori del CYP3A ≤14 giorni prima della somministrazione del giorno 1.

14. Incapacità o riluttanza a sottoporsi a una serie di campionamenti farmacocinetici.

    Solo per la parte della terapia di combinazione:

15. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥3 per i bracci A e B e PS ECOG ≥2 per il braccio C.

16. Pazienti del braccio B con CRC che devono ricevere pembrolizumab:

    1. Aveva una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (> 10 milligrammi al giorno [mg / giorno] di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva.
    2. I pazienti con diabete mellito controllato e pazienti con endocrinopatie in terapia ormonale sostitutiva stabile sono eleggibili per lo studio.

    3. Avere una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. Sono consentiti il ​​diabete mellito di tipo 1, l'ipotiroidismo che richiede solo disturbi della pelle sostitutivi dell'ormone (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.

       Nota: lo sperimentatore deve valutare la storia medica del paziente per confermare che è idoneo a ricevere la combinazione con pembrolizumab secondo questi criteri.

    4. Per i pazienti con CRC che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato contro una malattia infettiva (ad es. vaccino influenzale spray nasale) ≤14 giorni prima del previsto C1D1 della terapia di combinazione.
17. Braccio C: pazienti con deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD). Nota: per i pazienti che sono inizialmente arruolati nel braccio BA/BE nella parte in monoterapia e intendono passare alla terapia di combinazione dopo aver completato il dosaggio pianificato e la raccolta del campione PK, l'interruzione della dose tra la parte in monoterapia e la parte in terapia in combinazione è consentita per il recupero dagli eventi avversi. I pazienti che richiedono più di 21 giorni per riprendersi dalle tossicità correlate a selinexor devono essere discussi con il monitor medico dello sponsor per l'approvazione documentata per continuare con la parte relativa alla terapia di combinazione se i criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti. Sperimentare il PD durante la Parte in Monoterapia non costituisce esclusione dalla Parte in Terapia di Combinazione.