Relativ biotillgänglighet/bioekvivalens av olika formuleringar av Selinexor, inverkan av nedsatt leverfunktion på Selinexors farmakokinetik, tolerabilitet och antitumöraktivitet av kombinationsbehandling med Selinexor (SPRINT)

Viktiga inkluderingskriterier:

Gemensamma inklusionskriterier för alla patienter:

1. Är större än eller lika med [≥] 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
2. Ha histologiskt bekräftad solid tumör (vilken typ av avancerad eller metastaserad solid tumör som helst för leverfunktionsnedsättningsarmen i monoterapidelen), avancerad eller metastaserad NSCLC eller CRC och bevis på mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1).
3. Villig att ge undertecknat skriftligt informerat samtycke i enlighet med federala, lokala och institutionella riktlinjer och uppfylla alla krav i studien.

4. Kvinnliga fertila patienter måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och samtycka till att använda mycket effektiva (dubbla metoder för) preventivmedel under hela studien och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet; och manliga patienter måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel under hela studien och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet om de är sexuellt aktiva. Manliga patienter måste gå med på att inte donera spermier under studiens behandlingsperiod.

   Endast för monoterapidelen (armarna biotillgänglighet/bioekvivalens [BA/BE] och nedsatt leverfunktion [HI]):

5. Har fått minst 1 linje av systemisk anticancerbehandling om det inte finns någon första linjens standardbehandling eller standardbehandling är kontraindicerad adjuvant eller neoadjuvant terapi räknas inte som en linje av systemisk terapi). Patienter måste ha misslyckats med tidigare kurativ standardbehandling för sin sjukdom, måste vara intoleranta mot eller vara olämpliga för någon potentiellt kurativt godkänd behandling, oavsett behandlingslinje.

6. Måste ha antingen normal leverfunktion eller måttlig eller gravt nedsatt leverfunktion (enligt definitionen av NCI-organdysfunktionsarbetsgruppens (NCI-ODWG) kriterier:

   1. S20-100- och S100-20-armarna: normal leverfunktion (totalt bilirubin och aspartataminotransferas [ASAT] mindre än eller lika med [≤] övre normalgräns [ULN]).

      Obs: Patienter med mild leverdysfunktion (total bilirubin större än [>] 1 till 1,5 × ULN eller AST > ULN) kan inkluderas om leverfunktionstester är stabila under de senaste 3 månaderna och inskrivningen godkänns skriftligen av sponsorns medicinska monitor .

   2. MHI-arm: ≥1 vecka med dokumenterat måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >1,5-3 × ULN, alla nivåer av ASAT).
   3. SHI-arm: ≥1 vecka med dokumenterat gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3-10 × ULN, alla nivåer av ASAT).

   Endast för kombinationsterapidel:

7. Tidigare behandlingslinjer (adjuvant eller neoadjuvant terapi räknas inte som en linje av systemisk terapi):

   1. Arm A: För patienter med NSCLC, har fått 1-2 tidigare rader av systemisk anti-cancerbehandling med 1 regim inklusive en anti-PD-1/L1 monoklonal antikropp (mAb)

   2. Arm B: För patienter med RAS-mutant CRC, 1-2 tidigare rader av systemiska behandlingar och ingen tidigare anti-programmerad celldödsprotein 1/L1 monoklonal antikropp (anti-PD-1/L1 mAb).

      • KRAS WT: har 1-3 tidigare rader av systemiska behandlingar.
      • KRAS-mutant (minst 50 procent [%] av patienterna): 1-2 tidigare rader av systemiska behandlingar.
   3. Arm C: För patienter med CRC som deltar i kombinationsarmen med FOLFIRI, tillåts 1-2 tidigare rader av systemisk terapi.
   4. Arm B och C i CRC: patient med CRC som inte är kandidater för kurativ resektion av metastaserande lesioner.

8. Måste ha leverfunktion enligt följande:

   1. Arm A (kombination med docetaxel): patienter med NSCLC som ska få docetaxel och har bilirubin ≤ ULN och ASAT och/eller alanintransaminas (ALAT) ≤ 1,5 x ULN.
   2. Arm B och C: totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN och AST ≤ 2,5 x ULN, AST ≤ 2,5 x ULN; för arm B, såvida inte bilirubinhöjningen är relaterad till Gilberts syndrom, för vilket bilirubin måste vara ≤ 4 x ULN.

Viktiga uteslutningskriterier:

Vanliga uteslutningskriterier för alla patienter:

1. Har otillräcklig hematopoetisk funktion definierad som (utan transfusion eller tillväxtfaktorstöd inom 7 dagar före första dosen):

   a. absolut neutrofilantal (ANC) <1,5 × 109/liter (L); trombocytantal (PLT) <100 × 109/L; eller hemoglobin (Hb) <9 gram per deciliter (g/dL).

2. Har otillräcklig njurfunktion definierad som en beräknad kreatininclearance (CrCl) på <20 ml/min med hjälp av formeln Cockcroft och Gault.
3. Har något annat medicinskt tillstånd, särskilt eventuella gastrointestinala (GI) dysfunktioner eller GI-sjukdomar som kan störa absorptionen av selinexor (t.ex. oförmåga att svälja eller behålla orala mediciner, malabsorptionssyndrom, en historia av GI-kirurgi som kan resultera i intestinal blind loop, signifikant gastropares, olöst illamående, kräkningar eller diarré [National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade >1]).
4. Pågående infektion som kräver parenterala antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel på dag 1 dosering.
5. Före exponering för en SINE-förening eller selinexor.

6. Otillräcklig tid sedan eller inte återhämtat sig från procedurer eller anti-cancerterapi, definierat som:

   1. Inte återhämtat sig från större operation ≤21 dagar före dag 1 dosering. Mindre ingrepp, såsom biopsier, tandvård eller placering av en port eller intravenös (IV) linje för infusion är tillåtna.
   2. Har pågående kliniskt signifikanta anti-cancerterapirelaterade toxiciteter CTCAE Grade >1. Patienter med något av följande kommer inte att uteslutas: immunkontrollpunkter relaterade endokrinopatier som är välkontrollerade med hormonella tillskott, patienter med elektrolytavvikelser som hanteras väl med tillskott, patienter med grad 2 lymfopeni eller patienter med alopeci av någon grad. I specifika fall kan patienter vars toxicitet har stabiliserats eller med grad 2 icke-hematologisk toxicitet tillåtas efter dokumenterat godkännande av sponsorns medicinska monitor.
   3. Hade sista dosen av tidigare anti-cancerbehandling ≤14 dagar före dag 1 dosering.
   4. Palliativ strålbehandling >14 dagar före studien är tillåten.
   5. Fick prövningsläkemedel i andra kliniska prövningar inom 28 dagar, eller 5 halveringstider av prövningsläkemedlet (beroende på vilket som är kortast), före cykel 1 dag 1 (C1D1).
7. Allvarligt aktivt psykiatriskt eller aktivt medicinskt tillstånd som skulle kunna störa deltagandet i studien eller enligt utredarens åsikt skulle göra studiemedverkan orimligt riskabel.
8. Enligt utredarens åsikt patienter som är under sin ideala kroppsvikt och som skulle påverkas onödigt mycket av förändringar i sin vikt.
9. Känd allergi mot selinexor (alla patienter), docetaxel (endast NSCLC-arm A), pembrolizumab (endast CRC-arm B), ELLER 5-FU, leukovorin eller irinotekan (endast CRC-arm C).
10. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar. Endast för monoterapidel (BA/BE och HI armar):

11. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus för:

    1. ≥3 för patienter som ska inkluderas i S20-100- eller S100-20-armarna i studien.
    2. ≥4 för patienter som ska inkluderas i MHI- och SHI-armarna i studien.
12. För MHI- och SHI-armar: ANC <1 × 109/L; PLT <75 × 109/L; eller Hb <8 g/dL.
13. Fick starka cytokrom P450 3A (CYP3A)-hämmare ≤7 dagar före dag 1-dosering ELLER starka CYP3A-inducerare ≤14 dagar före dag 1-dosering.

14. Oförmåga eller ovilja att genomgå en serie PK-provtagningar.

    Endast för kombinationsterapidel:

15. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≥3 för arm A och B och ECOG PS ≥2 för arm C.

16. Arm B-patienter med CRC som ska få pembrolizumab:

    1. Hade diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling (>10 milligram per dag [mg/dag] prednison eller motsvarande) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi.
    2. Patienter med kontrollerad diabetes mellitus och patienter med endokrinopatier på stabil hormonersättningsterapi är berättigade till prövningen.

    3. Har aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren. Typ 1-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättningsstörningar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger är tillåtna.

       Obs: Utredaren måste utvärdera patientens medicinska historia för att bekräfta att de är berättigade att få kombinationen med pembrolizumab enligt dessa kriterier.

    4. För patienter med CRC som har fått levande försvagat vaccin mot en infektionssjukdom (t.ex. nässpray-influensavaccin) ≤14 dagar före den avsedda C1D1 för kombinationsterapin.
17. Arm C: Patienter med känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-brist. Obs: för patienter som initialt är inskrivna i BA/BE-armen i monoterapidelen och planerar att byta till kombinationsbehandling efter att ha slutfört den planerade doseringen och PK-provtagningen, tillåts dosavbrott mellan monoterapidelen och kombinationsterapidelen för återhämtning från AEs. Patienter som behöver >21 dagar för att återhämta sig från toxicitet relaterade till selinexor bör diskuteras med sponsorns medicinska monitor för dokumenterat godkännande att fortsätta till kombinationsterapidelen om inklusions-/exklusionskriterierna är uppfyllda. Att uppleva PD under Monoterapidelen utgör inte uteslutning från Kombinationsterapidelen.