Relativ biotilgængelighed/bioækvivalens af forskellige formuleringer af Selinexor, indvirkningen af ​​nedsat leverfunktion på Selinexors farmakokinetik, tolerabilitet og antitumoraktivitet af kombinationsbehandling med Selinexor (SPRINT)

Nøgleinklusionskriterier:

Fælles inklusionskriterier for alle patienter:

1. Er større end eller lig med [≥] 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
2. Har histologisk bekræftet solid tumor (enhver type fremskreden eller metastatisk solid tumor for leverinsufficiensarmen i monoterapidelen), fremskreden eller metastatisk NSCLC eller CRC og tegn på målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST v1.1).
3. Villig til at give underskrevet skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer og overholde alle krav i undersøgelsen.

4. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og acceptere at bruge højeffektive (dobbelte metoder til) prævention gennem hele undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; og mandlige patienter skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention gennem hele undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis de er seksuelt aktive. Mandlige patienter skal acceptere ikke at donere sæd i undersøgelsesbehandlingsperioden.

   Kun for monoterapidelen (arme med biotilgængelighed/bioækvivalens [BA/BE] og nedsat leverfunktion [HI]):

5. Har modtaget mindst 1 linje af systemisk anticancerbehandling, medmindre der ikke er nogen førstelinjes standardbehandlingsterapi eller standardbehandlingsterapi er kontraindiceret adjuverende eller neoadjuverende terapi tælles ikke som én linje af systemisk terapi). Patienter skal have svigtet tidligere standardkurativ behandling for deres sygdom, skal være intolerante over for eller være ude af stand til at modtage enhver potentielt helbredende godkendt behandling, uanset behandlingslinje.

6. Skal have enten normal leverfunktion eller moderat eller svær leverinsufficiens (som defineret af NCI-organdysfunktionsarbejdsgruppens (NCI-ODWG) kriterier:

   1. S20-100 og S100-20 arme: normal leverfunktion (total bilirubin og aspartataminotransferase [AST] mindre end eller lig med [≤] øvre grænse for normal [ULN]).

      Bemærk: Patienter med mild leverdysfunktion (total bilirubin større end [>] 1 til 1,5 × ULN eller AST > ULN) kan inkluderes, hvis leverfunktionsprøver er stabile i de sidste 3 måneder, og tilmeldingen er godkendt skriftligt af sponsorens medicinske monitor .

   2. MHI-arm: ≥1 uge med dokumenteret moderat nedsat leverfunktion (total bilirubin >1,5-3 × ULN, ethvert niveau af ASAT).
   3. SHI-arm: ≥1 uge med dokumenteret alvorlig leverinsufficiens (total bilirubin >3-10 × ULN, ethvert niveau af ASAT).

   Kun for kombinationsterapidel:

7. Tidligere behandlingslinjer (adjuverende eller neoadjuverende terapi tælles ikke som én linje af systemisk terapi):

   1. Arm A: For patienter med NSCLC, har modtaget 1-2 tidligere linjer med systemisk anti-cancerbehandling med 1 regime inklusive et anti-PD-1/L1 monoklonalt antistof (mAb)

   2. Arm B: For patienter med RAS mutant CRC, 1-2 tidligere linjer af systemiske behandlinger og ingen tidligere anti-programmeret celledødsprotein 1/L1 monoklonalt antistof (anti-PD-1/L1 mAb).

      • KRAS WT: har 1-3 tidligere linjer med systemiske behandlinger.
      • KRAS-mutant (mindst 50 procent [%] af patienterne): 1-2 tidligere linjer med systemiske behandlinger.
   3. Arm C: For patienter med CRC, der deltager i kombinationsarmen med FOLFIRI, er 1-2 tidligere linjer med systemisk terapi tilladt.
   4. Arm B og C i CRC: patient med CRC, som ikke er kandidater til kurativ resektion af metastatiske læsioner.

8. Skal have leverfunktion som følger:

   1. Arm A (kombination med docetaxel): patienter med NSCLC, som skal modtage docetaxel og har bilirubin ≤ ULN og ASAT og/eller alanintransaminase (ALAT) ≤ 1,5 x ULN.
   2. Arm B og C: total bilirubin ≤ 1,5 x ULN og AST ≤ 2,5 x ULN, AST ≤ 2,5 x ULN; for arm B, medmindre bilirubinstigning er relateret til Gilberts syndrom, for hvilket bilirubin skal være ≤ 4 x ULN.

Nøgleekskluderingskriterier:

Fælles eksklusionskriterier for alle patienter:

1. Har utilstrækkelig hæmatopoietisk funktion defineret som (uden transfusion eller vækstfaktorstøtte inden for 7 dage før første dosis):

   en. absolut neutrofiltal (ANC) <1,5 × 109/liter (L); blodpladetal (PLT) <100 × 109/L; eller hæmoglobin (Hb) <9 gram pr. deciliter (g/dL).

2. Har utilstrækkelig nyrefunktion defineret som en beregnet kreatininclearance (CrCl) på <20 ml/min ved hjælp af formlen for Cockcroft og Gault.
3. Har nogen anden medicinsk tilstand, især gastrointestinale (GI) dysfunktioner eller GI-sygdomme, der kan interferere med absorptionen af ​​selinexor (f.eks. manglende evne til at sluge eller tilbageholde oral medicin, malabsorptionssyndrom, en historie med GI-kirurgi, som kan resultere i intestinal blind loop, betydelig gastroparese, uafklaret kvalme, opkastning eller diarré [National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade >1]).
4. Igangværende infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler på dag 1 dosering.
5. Før eksponering for en SINE-forbindelse eller selinexor.

6. Utilstrækkelig tid siden eller ikke restitueret efter procedurer eller anti-cancerterapi, defineret som:

   1. Ikke restitueret fra større operation ≤21 dage før dag 1 dosering. Mindre procedurer, såsom biopsier, tandarbejde eller placering af en port eller intravenøs (IV) slange til infusion er tilladt.
   2. Har igangværende klinisk signifikant anti-cancerterapi-relaterede toksiciteter CTCAE Grade >1. Patienter med nogen af ​​følgende vil ikke blive udelukket: immun checkpoint-relaterede endokrinopatier, der er velkontrollerede med hormonelle kosttilskud, patienter med elektrolytforstyrrelser, der er velbehandlet med tilskud, patienter med grad 2 lymfopeni eller patienter med alopeci af enhver grad. I specifikke tilfælde kan patienter, hvis toksicitet er stabiliseret eller med grad 2 ikke-hæmatologisk toksicitet, tillades efter dokumenteret godkendelse af sponsorens medicinske monitor.
   3. Havde sidste dosis af tidligere anti-cancerbehandling ≤14 dage før dag 1 dosering.
   4. Palliativ strålebehandling >14 dage før undersøgelsen er tilladt.
   5. Modtog forsøgslægemidler i andre kliniske forsøg inden for 28 dage eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet (alt efter hvad der er kortest), før cyklus 1 dag 1 (C1D1).
7. Alvorlig aktiv psykiatrisk eller aktiv medicinsk tilstand, der kunne forstyrre deltagelse i undersøgelsen eller efter investigatorens mening, ville gøre undersøgelsesinvolvering urimelig farlig.
8. Efter investigatorens mening er patienter, der er under deres ideelle kropsvægt og vil blive unødigt påvirket af ændringer i deres vægt.
9. Kendt allergi over for selinexor (alle patienter), docetaxel (kun NSCLC-arm A), pembrolizumab (kun CRC-arm B), OR 5-FU, leucovorin eller irinotecan (kun CRC-arm C).
10. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer. Kun til monoterapidel (BA/BE og HI arme):

11. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus for:

    1. ≥3 for patienter, der skal optages i studiets S20-100- eller S100-20-arme.
    2. ≥4 for patienter, der skal indskrives i undersøgelsens MHI- og SHI-arme.
12. For MHI- og SHI-arme: ANC <1 × 109/L; PLT <75 x 109/L; eller Hb <8 g/dL.
13. Modtog stærke cytokrom P450 3A (CYP3A) hæmmere ≤7 dage før dag 1 dosering ELLER stærke CYP3A inducere ≤14 dage før dag 1 dosering.

14. Manglende evne eller vilje til at gennemgå en række PK-prøver.

    Kun for kombinationsterapidel:

15. Har en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≥3 for arm A og B og ECOG PS ≥2 for arm C.

16. Arm B-patienter med CRC, som skal modtage pembrolizumab:

    1. Havde en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling (>10 milligram pr. dag [mg/dag] prednison eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi.
    2. Patienter med kontrolleret diabetes mellitus og patienter med endokrinopatier i stabil hormonsubstitutionsterapi er berettiget til forsøget.

    3. Har haft aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling i løbet af de sidste 2 år. Type 1-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonerstatningshudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, er tilladt.

       Bemærk: Undersøgeren skal evaluere patientens sygehistorie for at bekræfte, at de er berettiget til at modtage kombinationen med pembrolizumab i henhold til disse kriterier.

    4. Til patienter med CRC, som har modtaget levende svækket vaccine mod en infektionssygdom (f.eks. næsespray-influenzavaccine) ≤14 dage før den tilsigtede C1D1 i kombinationsterapien.
17. Arm C: Patienter med kendt dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel. Bemærk: for patienter, der oprindeligt er indskrevet i BA/BE-armen i monoterapidelen og planlægger at skifte til kombinationsterapi efter at have afsluttet den planlagte dosering og PK-prøveindsamling, er dosisafbrydelse mellem monoterapidelen og kombinationsterapidelen tilladt for restitution fra AE'er. Patienter, der kræver >21 dage at komme sig fra toksicitet relateret til selinexor, bør diskuteres med sponsorens medicinske monitor for dokumenteret godkendelse til at fortsætte til kombinationsterapidelen, hvis inklusions-/eksklusionskriterierne er opfyldt. At opleve PD under monoterapidelen udgør ikke udelukkelse fra kombinationsterapidelen.