Relativ biotilgjengelighet/bioekvivalens av forskjellige formuleringer av Selinexor, innvirkningen av nedsatt leverfunksjon på Selinexors farmakokinetikk, tolerabilitet og antitumoraktivitet av Selinexor-kombinasjonsbehandling (SPRINT)

Viktige inkluderingskriterier:

Vanlige inklusjonskriterier for alle pasienter:

1. Er større enn eller lik [≥] 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
2. Ha histologisk bekreftet solid tumor (enhver type avansert eller metastatisk solid tumor for leversviktarmen i monoterapidelen), avansert eller metastatisk NSCLC eller CRC og bevis på målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST v1.1).
3. Villig til å gi signert skriftlig informert samtykke i samsvar med føderale, lokale og institusjonelle retningslinjer og overholde alle krav i studien.

4. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og samtykke i å bruke svært effektive (dobbelte metoder for) prevensjon gjennom hele studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet; og mannlige pasienter må bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon gjennom hele studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet hvis de er seksuelt aktive. Mannlige pasienter må samtykke i å ikke donere sæd i løpet av studiebehandlingsperioden.

   Kun for monoterapidelen (biotilgjengelighet/bioekvivalens [BA/BE] og nedsatt leverfunksjon [HI] armer):

5. Har mottatt minst 1 linje med systemisk kreftbehandling med mindre det ikke er førstelinje standardbehandling eller standardbehandling er kontraindisert adjuvant eller neoadjuvant terapi regnes ikke som én linje av systemisk terapi). Pasienter må ha mislyktes tidligere standard kurativ behandling for sin sykdom, må være intolerante overfor eller ikke være kvalifisert for noen potensielt kurativ godkjent behandling, uavhengig av behandlingslinje.

6. Må ha enten normal leverfunksjon, eller moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (som definert av NCI-organdysfunksjonsarbeidsgruppen (NCI-ODWG) kriterier:

   1. S20-100- og S100-20-armene: normal leverfunksjon (total bilirubin og aspartataminotransferase [AST] mindre enn eller lik [≤] øvre normalgrense [ULN]).

      Merk: Pasienter med mild leverdysfunksjon (totalt bilirubin større enn [>] 1 til 1,5 × ULN eller AST > ULN) kan inkluderes hvis leverfunksjonstester er stabile de siste 3 månedene og påmeldingen er skriftlig godkjent av sponsorens medisinske monitor .

   2. MHI-arm: ≥1 uke med dokumentert moderat nedsatt leverfunksjon (total bilirubin >1,5-3 × ULN, alle nivåer av ASAT).
   3. SHI-arm: ≥1 uke med dokumentert alvorlig nedsatt leverfunksjon (total bilirubin >3-10 × ULN, alle nivåer av ASAT).

   Kun for kombinasjonsterapidel:

7. Tidligere behandlingslinjer (adjuvant eller neoadjuvant terapi regnes ikke som én linje med systemisk terapi):

   1. Arm A: For pasienter med NSCLC, har mottatt 1-2 tidligere linjer med systemisk anti-kreftbehandling med 1 kur inkludert et anti-PD-1/L1 monoklonalt antistoff (mAb)

   2. Arm B: For pasienter med RAS-mutant CRC, 1-2 tidligere linjer med systemiske behandlinger, og ingen tidligere anti-programmert celledødsprotein 1/L1 monoklonalt antistoff (anti-PD-1/L1 mAb).

      • KRAS WT: har 1-3 tidligere linjer med systemiske behandlinger.
      • KRAS-mutant (minst 50 prosent [%] av pasientene): 1-2 tidligere linjer med systemiske behandlinger.
   3. Arm C: For pasienter med CRC som deltar i kombinasjonsarmen med FOLFIRI, er 1-2 tidligere linjer med systemisk terapi tillatt.
   4. Arm B og C i CRC: pasient med CRC som ikke er kandidater for kurativ reseksjon av metastatiske lesjoner.

8. Må ha leverfunksjon som følger:

   1. Arm A (kombinasjon med docetaxel): pasienter med NSCLC som skal få docetaxel og har bilirubin ≤ ULN, og ASAT og/eller alanintransaminase (ALAT) ≤ 1,5 x ULN.
   2. Arm B og C: total bilirubin ≤ 1,5 x ULN og AST ≤ 2,5 x ULN, AST ≤ 2,5 x ULN; for arm B, med mindre bilirubinøkning er relatert til Gilberts syndrom, for hvilket bilirubin må være ≤ 4 x ULN.

Nøkkelekskluderingskriterier:

Vanlige eksklusjonskriterier for alle pasienter:

1. Har utilstrekkelig hematopoetisk funksjon definert som (uten transfusjon eller vekstfaktorstøtte innen 7 dager før første dose):

   en. absolutt nøytrofiltall (ANC) <1,5 × 109/liter (L); blodplateantall (PLT) <100 × 109/L; eller hemoglobin (Hb) <9 gram per desiliter (g/dL).

2. Har utilstrekkelig nyrefunksjon definert som en beregnet kreatininclearance (CrCl) på <20 ml/min ved bruk av formelen til Cockcroft og Gault.
3. Har andre medisinske tilstander, spesielt gastrointestinale (GI) dysfunksjoner eller GI-sykdommer som kan forstyrre absorpsjonen av selinexor (f.eks. manglende evne til å svelge eller beholde orale medisiner, malabsorpsjonssyndrom, en historie med GI-kirurgi som kan resultere i intestinal blind loop, betydelig gastroparese, uløst kvalme, oppkast eller diaré [National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade >1]).
4. Pågående infeksjon som krever parenterale antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler på dag 1 dosering.
5. Tidligere eksponering for en SINE-forbindelse eller selinexor.

6. Utilstrekkelig tid siden eller ikke gjenopprettet etter prosedyrer eller anti-kreftbehandling, definert som:

   1. Ikke restituert etter større operasjon ≤21 dager før dag 1 dosering. Mindre prosedyrer, som biopsier, tannbehandling eller plassering av en port eller intravenøs (IV) slange for infusjon er tillatt.
   2. Har pågående klinisk signifikante anti-kreftterapirelaterte toksisiteter CTCAE Grade >1. Pasienter med noen av følgende vil ikke bli ekskludert: immunkontrollpunktrelaterte endokrinopatier som er godt kontrollert med hormonelle tilskudd, pasienter med elektrolyttavvik som er godt håndtert med tilskudd, pasienter med grad 2 lymfopeni, eller pasienter med alopecia uansett grad. I spesifikke tilfeller kan pasienter hvis toksisitet har stabilisert seg eller med grad 2 ikke-hematologisk toksisitet tillates etter dokumentert godkjenning fra sponsorens medisinske monitor.
   3. Hadde siste dose av tidligere anti-kreftbehandling ≤14 dager før dag 1 dosering.
   4. Palliativ strålebehandling >14 dager før studien er tillatt.
   5. Mottok undersøkelsesmedisiner i andre kliniske studier innen 28 dager, eller 5 halveringstider av undersøkelseslegemidlet (det som er kortest), før syklus 1 dag 1 (C1D1).
7. Alvorlig aktiv psykiatrisk eller aktiv medisinsk tilstand som kan forstyrre deltakelse i studien eller etter etterforskerens oppfatning vil gjøre studieinvolvering urimelig farlig.
8. Etter etterforskeren mener pasienter som er under sin ideelle kroppsvekt og vil bli unødig påvirket av endringer i vekten.
9. Kjent allergi mot selinexor (alle pasienter), docetaxel (kun NSCLC-arm A), pembrolizumab (kun CRC-arm B), OR 5-FU, leukovorin eller irinotekan (kun CRC-arm C).
10. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer. Kun for monoterapidel (BA/BE og HI armer):

11. Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på:

    1. ≥3 for pasienter som skal registreres i S20-100- eller S100-20-armene av studien.
    2. ≥4 for pasienter som skal registreres i MHI- og SHI-armene av studien.
12. For MHI- og SHI-armer: ANC <1 × 109/L; PLT <75 × 109/L; eller Hb <8 g/dL.
13. Mottok sterke cytokrom P450 3A (CYP3A)-hemmere ≤7 dager før dag 1-dosering ELLER sterke CYP3A-induktorer ≤14 dager før dag 1-dosering.

14. Manglende evne eller vilje til å gjennomgå en serie PK-prøvetaking.

    Kun for kombinasjonsterapidel:

15. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≥3 for arm A og B og ECOG PS ≥2 for arm C.

16. Arm B-pasienter med CRC som skal få pembrolizumab:

    1. Hadde en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling (>10 milligram per dag [mg/dag] prednison eller tilsvarende) eller annen form for immunsuppressiv terapi.
    2. Pasienter med kontrollert diabetes mellitus og pasienter med endokrinopatier på stabil hormonbehandling er kvalifisert for studien.

    3. Har aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene. Type 1-diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstattende hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, er tillatt.

       Merk: Etterforskeren må evaluere pasientens sykehistorie for å bekrefte at de er kvalifisert til å motta kombinasjonen med pembrolizumab i henhold til disse kriteriene.

    4. For pasienter med CRC som har mottatt levende svekket vaksine mot en infeksjonssykdom (f.eks. nesespray influensavaksine) ≤14 dager før den tiltenkte C1D1 av kombinasjonsterapien.
17. Arm C: Pasienter med kjent dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel. Merk: For pasienter som i utgangspunktet er registrert på BA/BE-armen i monoterapidelen og planlegger å bytte til kombinasjonsbehandling etter å ha fullført den planlagte doseringen og PK-prøvesamlingen, er doseavbrudd mellom monoterapidelen og kombinasjonsterapidelen tillatt for restitusjon fra AEs. Pasienter som trenger >21 dager for å komme seg etter toksisitet relatert til selinexor, bør diskuteres med sponsorens medisinske monitor for dokumentert godkjenning til å fortsette til kombinasjonsterapidelen dersom inklusjons-/eksklusjonskriteriene er oppfylt. Å oppleve PD under monoterapidelen utgjør ikke eksklusjon fra kombinasjonsterapidelen.