Relative Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz verschiedener Formulierungen von Selinexor, Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Selinexor, Verträglichkeit und Antitumoraktivität der Selinexor-Kombinationsbehandlung (SPRINT)

Wichtige Einschlusskriterien:

Gemeinsame Einschlusskriterien für alle Patienten:

1. zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung mindestens [≥] 18 Jahre alt sind.
2. Haben Sie einen histologisch bestätigten soliden Tumor (jede Art von fortgeschrittenem oder metastasiertem solidem Tumor für den Arm mit Leberfunktionsstörung des Monotherapie-Teils), fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC oder CRC und Nachweis einer messbaren Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1).
3. Bereit, eine unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung gemäß den föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien abzugeben und alle Anforderungen der Studie zu erfüllen.

4. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während der gesamten Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame (zwei Methoden der) Empfängnisverhütung anzuwenden; und männliche Patienten müssen während der gesamten Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie sexuell aktiv sind. Männliche Patienten müssen zustimmen, während des Studienbehandlungszeitraums kein Sperma zu spenden.

   Nur für den Monotherapie-Teil (Arme Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz [BA/BE] und Leberfunktionsstörung [HI]):

5. Mindestens 1 Linie einer systemischen Krebsbehandlung erhalten haben, es sei denn, es gibt keine Erstlinien-Standardtherapie oder die Standardtherapie ist kontraindiziert (adjuvante oder neoadjuvante Therapie wird nicht als eine Linie der systemischen Therapie gezählt). Die Patienten müssen eine vorherige kurative Standardtherapie für ihre Krankheit versagt haben, müssen eine Unverträglichkeit gegenüber einer potenziell kurativen zugelassenen Behandlung haben oder für diese nicht in Frage kommen, unabhängig von der Therapielinie.

6. Muss entweder eine normale Leberfunktion oder eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung haben (wie von den Kriterien der NCI-Arbeitsgruppe für Organfunktionsstörungen (NCI-ODWG) definiert:

   1. S20-100- und S100-20-Arme: normale Leberfunktion (Gesamtbilirubin und Aspartataminotransferase [AST] kleiner oder gleich [≤] Obergrenze des Normalwerts [ULN]).

      Hinweis: Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin größer als [>] 1 bis 1,5 × ULN oder AST > ULN) können aufgenommen werden, wenn die Leberfunktionstests in den letzten 3 Monaten stabil waren und die Aufnahme schriftlich vom medizinischen Monitor des Sponsors genehmigt wurde .

   2. MHI-Arm: ≥ 1 Woche dokumentierte mäßige Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5-3 × ULN, jeder AST-Wert).
   3. GKV-Arm: ≥ 1 Woche dokumentierte schwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3-10 × ULN, jeder AST-Wert).

   Nur für Kombinationstherapie-Teil:

7. Bisherige Behandlungslinien (adjuvante oder neoadjuvante Therapie wird nicht als eine Linie der systemischen Therapie gezählt):

   1. Arm A: Für Patienten mit NSCLC, die 1-2 vorherige Linien einer systemischen Anti-Krebs-Behandlung mit 1 Behandlungsschema erhalten haben, einschließlich eines monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörpers (mAb)

   2. Arm B: Für Patienten mit CRC mit RAS-Mutation, 1-2 vorherigen systemischen Behandlungslinien und ohne vorherige monoklonale Antikörper gegen das programmierte Zelltodprotein 1/L1 (Anti-PD-1/L1-mAb).

      • KRAS WT: haben 1-3 vorherige systemische Behandlungslinien.
      • KRAS-Mutante (mindestens 50 Prozent [%] der Patienten): 1-2 vorherige systemische Behandlungslinien.
   3. Arm C: Für Patienten mit CRC, die am Kombinationsarm mit FOLFIRI teilnehmen, sind 1-2 vorherige systemische Therapielinien erlaubt.
   4. Arm B und C bei CRC: Patienten mit CRC, die keine Kandidaten für eine kurative Resektion von Metastasen sind.

8. Muss folgende Leberfunktion haben:

   1. Arm A (Kombination mit Docetaxel): Patienten mit NSCLC, die Docetaxel erhalten sollen und Bilirubin ≤ ULN und AST und/oder Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 1,5 x ULN haben.
   2. Arm B und C: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN und AST ≤ 2,5 x ULN, AST ≤ 2,5 x ULN; für Arm B, es sei denn, die Bilirubinerhöhung steht im Zusammenhang mit dem Gilbert-Syndrom, für das das Bilirubin ≤ 4 x ULN sein muss.

Wichtige Ausschlusskriterien:

Gemeinsame Ausschlusskriterien für alle Patienten:

1. Eine unzureichende hämatopoetische Funktion haben, definiert als (ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis):

   A. absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 × 109/Liter (L); Thrombozytenzahl (PLT) < 100 × 109/l; oder Hämoglobin (Hb) <9 Gramm pro Deziliter (g/dL).

2. Haben Sie eine unzureichende Nierenfunktion, definiert als eine berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) von <20 ml/min unter Verwendung der Formel von Cockcroft und Gault.
3. Haben Sie andere Erkrankungen, insbesondere gastrointestinale (GI) Dysfunktionen oder GI-Erkrankungen, die die Resorption von Selinexor beeinträchtigen könnten (z. signifikante Gastroparese, ungelöste Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall [National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >1]).
4. Anhaltende Infektion, die parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika am Tag 1 erfordert.
5. Vorherige Exposition gegenüber einer SINE-Verbindung oder Selinexor.

6. Unzureichende Zeit seit oder Nichterholung von Verfahren oder Krebstherapie, definiert als:

   1. Keine Genesung von einem größeren chirurgischen Eingriff ≤21 Tage vor der Verabreichung an Tag 1. Kleinere Eingriffe wie Biopsien, zahnärztliche Arbeiten oder die Platzierung eines Ports oder einer intravenösen (IV) Infusionsleitung sind zulässig.
   2. Haben anhaltende klinisch signifikante Toxizitäten im Zusammenhang mit einer Krebstherapie CTCAE-Grad >1. Patienten mit einem der folgenden Fälle werden nicht ausgeschlossen: Endokrinopathien im Zusammenhang mit Immun-Checkpoints, die mit Hormonpräparaten gut kontrolliert werden, Patienten mit Elektrolytanomalien, die mit Supplementen gut behandelt werden, Patienten mit Grad-2-Lymphopenie oder Patienten mit Alopezie jeden Grades. In bestimmten Fällen können Patienten, deren Toxizität sich stabilisiert hat, oder mit nicht-hämatologischen Toxizitäten Grad 2 nach dokumentierter Genehmigung durch den medizinischen Monitor des Sponsors zugelassen werden.
   3. Hatte die letzte Dosis einer früheren Krebstherapie ≤ 14 Tage vor der Dosierung an Tag 1.
   4. Palliative Strahlentherapie > 14 Tage vor der Studie ist erlaubt.
   5. Erhaltene Prüfpräparate in anderen klinischen Studien innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1).
7. Schwerwiegender aktiver psychiatrischer oder aktiver medizinischer Zustand, der die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte oder nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie unangemessen gefährlich machen würde.
8. Nach Ansicht des Prüfarztes Patienten, die unter ihrem idealen Körpergewicht liegen und durch Änderungen ihres Gewichts übermäßig beeinträchtigt würden.
9. Bekannte Allergie gegen Selinexor (alle Patienten), Docetaxel (nur NSCLC-Arm A), Pembrolizumab (nur CRC-Arm B), ODER 5-FU, Leucovorin oder Irinotecan (nur CRC-Arm C).
10. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen. Nur für Monotherapie-Teil (BA/BE- und HI-Arme):

11. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von:

    1. ≥3 für Patienten, die in die Studienarme S20-100 oder S100-20 aufgenommen werden sollen.
    2. ≥4 für Patienten, die in die MHI- und SHI-Arme der Studie aufgenommen werden sollen.
12. Für MHI- und SHI-Arme: ANC <1 × 109/l; PLT <75 × 109/l; oder Hb < 8 g/dl.
13. Erhaltene starke Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Inhibitoren ≤ 7 Tage vor der Dosierung an Tag 1 ODER starke CYP3A-Induktoren ≤ 14 Tage vor der Dosierung an Tag 1.

14. Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, sich einer Reihe von PK-Probenahmen zu unterziehen.

    Nur für Kombinationstherapie-Teil:

15. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≥ 3 für die Arme A und B und einen ECOG-PS von ≥ 2 für Arm C haben.

16. Arm-B-Patienten mit CRC, die Pembrolizumab erhalten sollen:

    1. Hatten eine Diagnose von Immunschwäche oder erhalten eine systemische Steroidtherapie (>10 Milligramm pro Tag [mg/Tag] Prednison oder Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie.
    2. Patienten mit kontrolliertem Diabetes mellitus und Patienten mit Endokrinopathien unter stabiler Hormonersatztherapie sind für die Studie geeignet.

    3. Haben Sie eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte. Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Zustände, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, sind zulässig.

       Hinweis: Der Prüfarzt muss die Krankengeschichte des Patienten auswerten, um zu bestätigen, dass er gemäß diesen Kriterien für die Kombination mit Pembrolizumab geeignet ist.

    4. Für Patienten mit CRC, die einen attenuierten Lebendimpfstoff gegen eine Infektionskrankheit (z. B. Nasenspray-Influenza-Impfstoff) ≤ 14 Tage vor dem beabsichtigten C1D1 der Kombinationstherapie erhalten haben.
17. Arm C: Patienten mit bekanntem Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel. Hinweis: Bei Patienten, die anfänglich in den BA/BE-Arm im Monotherapie-Teil eingeschrieben sind und planen, nach Abschluss der geplanten Dosierung und PK-Probenentnahme auf die Kombinationstherapie umzustellen, ist eine Dosisunterbrechung zwischen dem Monotherapie-Teil und dem Kombinationstherapie-Teil zur Genesung zulässig von AE. Patienten, die mehr als 21 Tage benötigen, um sich von Toxizitäten im Zusammenhang mit Selinexor zu erholen, sollten mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen werden, um eine dokumentierte Genehmigung zur Fortsetzung des Kombinationstherapieteils zu erhalten, wenn die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind. Das Auftreten von PD während des Monotherapie-Teils stellt keinen Ausschluss aus dem Kombinationstherapie-Teil dar.