Относительная биодоступность/биоэквивалентность различных лекарственных форм селинексора, влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику селинексора, переносимость и противоопухолевую активность комбинированного лечения селинексором (SPRINT)

Ключевые критерии включения:

Общие критерии включения для всех пациентов:

1. Возраст старше или равен [≥] 18 лет на момент информированного согласия.
2. Иметь гистологически подтвержденную солидную опухоль (любой тип прогрессирующей или метастатической солидной опухоли для группы «Нарушение функции печени» части монотерапии), распространенный или метастатический НМРЛ или CRC и признаки поддающегося измерению заболевания в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1).
3. Готов предоставить подписанное письменное информированное согласие в соответствии с федеральными, местными и институциональными правилами и соблюдать все требования исследования.

4. Пациентка детородного возраста должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и согласиться использовать высокоэффективные (двойные методы) контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; и пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, если они ведут активную половую жизнь. Пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму в течение периода исследуемого лечения.

   Только для части монотерапии (биодоступность/биоэквивалентность [BA/BE] и печеночная недостаточность [HI]):

5. Получили по крайней мере 1 линию системной противоопухолевой терапии, за исключением случаев, когда отсутствует стандартная терапия первой линии или стандартная терапия противопоказана адъювантной или неоадъювантной терапией, которая не считается одной линией системной терапии). Пациенты должны иметь неудачную предыдущую стандартную лечебную терапию своего заболевания, должны иметь непереносимость или быть неподходящими для любого потенциально излечивающего одобренного лечения, независимо от линии терапии.

6. Должна быть либо нормальная функция печени, либо умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (как определено критериями рабочей группы по дисфункции органов NCI (NCI-ODWG):

   1. Группы S20-100 и S100-20: нормальная функция печени (общий билирубин и аспартатаминотрансфераза [АСТ] меньше или равны [≤] верхней границе нормы [ВГН]).

      Примечание. Пациенты с легкой печеночной дисфункцией (общий билирубин выше [>] 1–1,5 × ВГН или АСТ > ВГН) могут быть включены, если функциональные пробы печени стабильны в течение последних 3 месяцев, и зачисление одобрено в письменной форме медицинским монитором спонсора. .

   2. Группа MHI: подтвержденная умеренная печеночная недостаточность в течение ≥1 недели (общий билирубин >1,5–3 × ВГН, любой уровень АСТ).
   3. Группа SHI: подтвержденная тяжелая печеночная недостаточность в течение ≥1 недели (общий билирубин >3–10 × ВГН, любой уровень АСТ).

   Только для части комбинированной терапии:

7. Предыдущие линии лечения (адъювантная или неоадъювантная терапия не считается одной линией системной терапии):

   1. Группа A: пациенты с немелкоклеточным раком легкого, получившие 1-2 предшествующие линии системного противоракового лечения с 1 схемой, включающей моноклональные антитела к PD-1/L1 (mAb).

   2. Группа B: Для пациентов с RAS-мутантным CRC, 1-2 предшествующими линиями системного лечения и отсутствием предшествующего моноклонального антитела против белка запрограммированной гибели клеток 1/L1 (анти-PD-1/L1 mAb).

      • KRAS WT: пройти 1-3 предшествующие линии системного лечения.
      • Мутант KRAS (не менее 50 процентов [%] пациентов): 1-2 предшествующие линии системного лечения.
   3. Группа C: для пациентов с CRC, участвующих в комбинированной группе с FOLFIRI, разрешены 1-2 предшествующие линии системной терапии.
   4. Группы B и C при КРР: пациенты с КРР, не являющиеся кандидатами на лечебную резекцию метастатических поражений.

8. Должен иметь печеночную функцию следующим образом:

   1. Группа A (комбинация с доцетакселом): пациенты с НМРЛ, которые должны получать доцетаксел и имеют билирубин ≤ ВГН, а АСТ и/или аланинтрансаминазу (АЛТ) ≤ 1,5 x ВГН.
   2. Группа B и C: общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН и АСТ ≤ 2,5 × ВГН, АСТ ≤ 2,5 × ВГН; для группы B, если только повышение уровня билирубина не связано с синдромом Жильбера, для которого уровень билирубина должен быть ≤ 4 x ULN.

Ключевые критерии исключения:

Общие критерии исключения для всех пациентов:

1. Имеют неадекватную гемопоэтическую функцию, определяемую как (без переливания или поддержки факторами роста в течение 7 дней до первой дозы):

   а. абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <1,5 × 109/л (л); количество тромбоцитов (PLT) <100 × 109/л; или гемоглобин (Hb) <9 грамм на децилитр (г/дл).

2. Имеют неадекватную функцию почек, определяемую как расчетный клиренс креатинина (КК) <20 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта.
3. Имеются любые другие заболевания, особенно любые желудочно-кишечные (ЖКТ) дисфункции или заболевания ЖКТ, которые могут препятствовать всасыванию селинексора (например, неспособность глотать или удерживать пероральные препараты, синдром мальабсорбции, хирургическое вмешательство на ЖКТ в анамнезе, которое может привести к слепой петле кишечника, значительный гастропарез, непреодолимая тошнота, рвота или диарея [Национальный институт рака (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade >1]).
4. Текущая инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в день 1.
5. Предварительное воздействие соединения SINE или селинексора.

6. Недостаточное время с момента восстановления после процедур или противораковой терапии, определяемое как:

   1. Не восстановился после серьезной операции ≤21 дня до введения дозы в 1-й день. Допускаются незначительные процедуры, такие как биопсия, стоматологические вмешательства или установка порта или внутривенной (IV) линии для инфузии.
   2. Имеют текущую клинически значимую токсичность, связанную с противораковой терапией, CTCAE Grade>1. Не будут исключены пациенты с любым из следующего: эндокринопатии, связанные с контрольными точками иммунного ответа, которые хорошо контролируются гормональными добавками, пациенты с нарушениями электролитного баланса, которые хорошо контролируются добавками, пациенты с лимфопенией 2 степени или пациенты с алопецией любой степени. В отдельных случаях пациенты со стабилизировавшейся токсичностью или с негематологической токсичностью 2 степени могут быть допущены к участию после документально подтвержденного одобрения Медицинским монитором Спонсора.
   3. Получил последнюю дозу предыдущей противораковой терапии ≤14 дней до дозирования в День 1.
   4. Разрешена паллиативная лучевая терапия >14 дней до исследования.
   5. Получал исследуемые препараты в других клинических исследованиях в течение 28 дней или 5 периодов полураспада исследуемого препарата (в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1 (C1D1).
7. Серьезное активное психиатрическое или активное заболевание, которое может помешать участию в исследовании или, по мнению исследователя, сделает участие в исследовании необоснованно опасным.
8. По мнению исследователя, пациенты с массой тела ниже их идеальной массы тела, на которых изменения веса оказали бы чрезмерное влияние.
9. Известная аллергия на селинексор (все пациенты), доцетаксел (только группа A НМРЛ), пембролизумаб (только группа B CRC), OR 5-FU, лейковорин или иринотекан (только группа C CRC).
10. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью. Только для части монотерапии (руки BA/BE и HI):

11. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG):

    1. ≥3 для пациентов, включенных в группы исследования S20-100 или S100-20.
    2. ≥4 для пациентов, включенных в группы исследования MHI и SHI.
12. Для групп MHI и SHI: ANC <1 × 109/л; PLT <75 × 109/л; или Hb <8 г/дл.
13. Получали сильные ингибиторы цитохрома P450 3A (CYP3A) ≤7 дней до дозирования в 1-й день ИЛИ сильные индукторы CYP3A ≤14 дней до дозирования в 1-й день.

14. Невозможность или нежелание пройти серию проб ПК.

    Только для части комбинированной терапии:

15. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥3 для групп A и B и ECOG PS ≥2 для группы C.

16. Пациенты группы B с КРР, которые должны получать пембролизумаб:

    1. Имели диагноз иммунодефицита или получают системную стероидную терапию (>10 миллиграммов в день [мг/день] преднизолона или эквивалента) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии.
    2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом и пациенты с эндокринопатиями, получающие стабильную заместительную гормональную терапию, имеют право на участие в исследовании.

    3. Наличие активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения в течение последних 2 лет. Разрешены сахарный диабет 1 типа, гипотиреоз, требующие только заместительной гормональной терапии, кожные заболевания (такие как витилиго, псориаз или алопеция), не требующие системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.

       Примечание. Исследователь должен оценить историю болезни пациента, чтобы подтвердить, что он подходит для получения комбинации с пембролизумабом в соответствии с этими критериями.

    4. Для пациентов с CRC, которые получили живую аттенуированную вакцину против инфекционного заболевания (например, вакцину против гриппа в виде назального спрея) ≤14 дней до предполагаемой C1D1 комбинированной терапии.
17. Группа C: пациенты с известным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD). Примечание: для пациентов, которые первоначально зачислены в группу BA/BE в части монотерапии и планируют перейти на комбинированную терапию после завершения запланированного дозирования и сбора проб фармакокинетики, перерыв между дозами между частями монотерапии и частью комбинированной терапии разрешен для восстановления. от АЭ. Пациентам, которым требуется более 21 дня для восстановления после токсичности, связанной с селинексором, следует обсудить с медицинским монитором Спонсора документальное одобрение для продолжения участия в части комбинированной терапии, если соблюдены критерии включения/исключения. Переживание БП во время части монотерапии не является исключением из части комбинированной терапии.