Względna biodostępność/biorównoważność różnych preparatów selinexoru, wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę selinexoru, tolerancja i działanie przeciwnowotworowe selinexoru w leczeniu skojarzonym (SPRINT)

Kluczowe kryteria włączenia:

Wspólne kryteria włączenia dla wszystkich pacjentów:

1. Mają co najmniej [≥] 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
2. Mieć potwierdzony histologicznie guz lity (dowolny rodzaj zaawansowanego lub przerzutowego guza litego w części z zaburzeniami czynności wątroby w części dotyczącej monoterapii), zaawansowany lub przerzutowy NSCLC lub CRC oraz dowód mierzalnej choroby zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST v1.1).
3. Gotowość do przedstawienia podpisanej pisemnej świadomej zgody zgodnie z wytycznymi federalnymi, lokalnymi i instytucjonalnymi oraz spełnienia wszystkich wymagań badania.

4. Pacjentka w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej (podwójnej metody) antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; a pacjenci płci męskiej muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli są aktywni seksualnie. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w okresie leczenia w ramach badania.

   Tylko dla części dotyczącej monoterapii (grupy dotyczące biodostępności/biorównoważności [BA/BE] i zaburzeń czynności wątroby [HI]):

5. Otrzymali co najmniej 1 linię systemowego leczenia przeciwnowotworowego, chyba że nie ma standardowego leczenia pierwszego rzutu lub leczenie standardowe jest przeciwwskazane jako adjuwant lub terapia neoadiuwantowa nie jest liczona jako jedna linia leczenia systemowego). Pacjenci muszą mieć za sobą niepowodzenie wcześniejszej standardowej terapii leczniczej swojej choroby, muszą nie tolerować lub nie kwalifikować się do jakiejkolwiek potencjalnie zatwierdzonej terapii, niezależnie od linii terapii.

6. Musi mieć prawidłową czynność wątroby lub umiarkowaną lub ciężką niewydolność wątroby (zgodnie z kryteriami grupy roboczej ds. dysfunkcji narządów NCI (NCI-ODWG):

   1. Ramiona S20-100 i S100-20: prawidłowa czynność wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i aminotransferazy asparaginianowej [AST] mniejsze lub równe [≤] górnej granicy normy [GGN]).

      Uwaga: Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej powyżej [>] 1 do 1,5 × ULN lub AST > ULN) mogą zostać włączeni do badania, jeśli testy czynności wątroby są stabilne w ciągu ostatnich 3 miesięcy, a włączenie do badania zostało zatwierdzone na piśmie przez monitora medycznego sponsora .

   2. Ramię MHI: ≥1 tydzień udokumentowanych umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5-3 × GGN, dowolny poziom AST).
   3. Ramię SHI: ≥1 tydzień udokumentowanych ciężkich zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita >3-10 × GGN, dowolny poziom AST).

   Tylko dla części do terapii skojarzonej:

7. Wcześniejsze linie leczenia (leczenie adiuwantowe lub neoadiuwantowe nie jest liczone jako jedna linia leczenia systemowego):

   1. Ramię A: Dla pacjentów z NSCLC, którzy otrzymali wcześniej 1-2 linie ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego z 1 schematem obejmującym przeciwciało monoklonalne anty-PD-1/L1 (mAb)

   2. Ramię B: Dla pacjentów z CRC ze zmutowanym RAS, uprzednimi 1-2 liniami leczenia ogólnoustrojowego i bez wcześniejszego przeciwciała monoklonalnego przeciwko białku zaprogramowanej śmierci komórkowej 1/L1 (mAb anty-PD-1/L1).

      • KRAS WT: mieć 1-3 wcześniejsze linie leczenia systemowego.
      • Mutant KRAS (co najmniej 50 procent [%] pacjentów): 1-2 wcześniejsze linie leczenia systemowego.
   3. Ramię C: W przypadku pacjentów z CRC uczestniczących w ramieniu skojarzonym z FOLFIRI dozwolone są wcześniejsze 1-2 linie leczenia systemowego.
   4. Ramię B i C w CRC: pacjenci z CRC, którzy nie są kandydatami do radykalnej resekcji zmian przerzutowych.

8. Musi mieć następującą funkcję wątroby:

   1. Ramię A (skojarzenie z docetakselem): pacjenci z NSCLC, którzy mają otrzymywać docetaksel i mają stężenie bilirubiny ≤ GGN oraz aktywność AspAT i (lub) transaminazy alaninowej (ALT) ≤ 1,5 x GGN.
   2. Ramię B i C: bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN i AspAT ≤ 2,5 × GGN, AspAT ≤ 2,5 × GGN; dla ramienia B, chyba że zwiększenie stężenia bilirubiny jest związane z zespołem Gilberta, dla którego stężenie bilirubiny musi wynosić ≤ 4 x GGN.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

Wspólne kryteria wykluczenia dla wszystkich pacjentów:

1. Mają nieprawidłową czynność krwiotwórczą zdefiniowaną jako (bez transfuzji lub wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką):

   A. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1,5 × 109/litr (l); liczba płytek krwi (PLT) <100 × 109/l; lub hemoglobina (Hb) <9 gramów na decylitr (g/dl).

2. Mają nieprawidłową czynność nerek zdefiniowaną jako obliczony klirens kreatyniny (CrCl) <20 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta.
3. jakiekolwiek inne schorzenia, w szczególności zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą zakłócać wchłanianie selineksoru (np. znaczna gastropareza, nieustępujące nudności, wymioty lub biegunka [National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień >1]).
4. Trwająca infekcja wymagająca podawania pozajelitowego antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w dniu 1.
5. Wcześniejsza ekspozycja na związek SINE lub selineksor.

6. Niewystarczający czas od lub brak powrotu do zdrowia po zabiegach lub terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowany jako:

   1. Brak powrotu do zdrowia po dużym zabiegu chirurgicznym ≤21 dni przed podaniem dawki w dniu 1. Dozwolone są drobne zabiegi, takie jak biopsje, prace dentystyczne lub umieszczenie portu lub linii dożylnej (IV) do infuzji.
   2. Mają trwającą klinicznie istotną toksyczność związaną z terapią przeciwnowotworową stopnia >1 wg CTCAE. Pacjenci z którymkolwiek z poniższych schorzeń nie będą wykluczeni: endokrynopatie związane z punktami kontrolnymi układu odpornościowego, które są dobrze kontrolowane za pomocą suplementów hormonalnych, pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi, które można dobrze opanować dzięki suplementacji, pacjenci z limfopenią stopnia 2 lub pacjenci z łysieniem dowolnego stopnia. W szczególnych przypadkach pacjenci, u których toksyczność się ustabilizowała lub z toksycznością niehematologiczną stopnia 2., mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu po udokumentowanej zgodzie ze strony monitora medycznego sponsora.
   3. Przyjął ostatnią dawkę wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej ≤14 dni przed podaniem dawki w dniu 1.
   4. Dozwolona jest radioterapia paliatywna >14 dni przed badaniem.
   5. Otrzymywali badane leki w innych badaniach klinicznych w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania badanego leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed 1. dniem cyklu 1 (C1D1).
7. Poważna, czynna choroba psychiczna lub stan chorobowy, który mógłby zakłócić udział w badaniu lub w opinii Badacza spowodowałby, że udział w badaniu byłby nieracjonalnie niebezpieczny.
8. Zdaniem Badacza pacjenci, którzy mają masę ciała poniżej swojej idealnej masy ciała i byliby nadmiernie dotknięci zmianami masy ciała.
9. Znana alergia na selineksor (wszyscy pacjenci), docetaksel (tylko ramię A NSCLC), pembrolizumab (tylko ramię B CRC), OR 5-FU, leukoworynę lub irynotekan (tylko ramię C CRC).
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Tylko dla części do monoterapii (ramiona BA/BE i HI):

11. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG):

    1. ≥3 dla pacjentów włączonych do ramion badania S20-100 lub S100-20.
    2. ≥4 dla pacjentów włączonych do ramion badania MHI i SHI.
12. Dla ramion MHI i SHI: ANC <1 × 109/L; PLT <75 × 109/l; lub Hb <8 g/dl.
13. Otrzymywali silne inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A) ≤7 dni przed podaniem dawki w dniu 1 LUB silne induktory CYP3A ≤14 dni przed podaniem dawki w dniu 1.

14. Niezdolność lub niechęć do poddania się serii badań PK.

    Tylko dla części do terapii skojarzonej:

15. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥3 dla ramion A i B oraz PS ECOG ≥2 dla ramienia C.

16. Pacjenci ramienia B z CRC, którzy mają otrzymywać pembrolizumab:

    1. Z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymują ogólnoustrojową terapię steroidową (>10 miligramów prednizonu na dobę [mg/dzień] lub równoważną) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej.
    2. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą oraz pacjenci z endokrynopatiami w trakcie stabilnej hormonalnej terapii zastępczej.

    3. Mają aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat. Dozwolona jest cukrzyca typu 1, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej, choroby skóry (takie jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagające leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku czynnika zewnętrznego.

       Uwaga: Badacz musi ocenić historię choroby pacjenta, aby potwierdzić, że kwalifikuje się on do otrzymania skojarzenia z pembrolizumabem zgodnie z tymi kryteriami.

    4. Dla pacjentów z CRC, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę przeciwko chorobie zakaźnej (np. szczepionkę przeciw grypie w aerozolu do nosa) ≤14 dni przed planowanym C1D1 terapii skojarzonej.
17. Ramię C: Pacjenci ze stwierdzonym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Uwaga: w przypadku pacjentów, którzy są początkowo zapisani do ramienia BA/BE w części monoterapii i planują przejść na terapię skojarzoną po zakończeniu planowanego dawkowania i pobraniu próbek PK, dopuszczalna jest przerwa w dawkowaniu pomiędzy Częścią Monoterapii a Częścią Terapii Skojarzonej w celu wyzdrowienia z AE. Pacjenci, którzy potrzebują więcej niż 21 dni, aby wyleczyć się z toksyczności związanej z selineksorem, powinni zostać omówieni z monitorem medycznym Sponsora w celu uzyskania udokumentowanej zgody na kontynuację części terapii skojarzonej, jeśli spełnione są kryteria włączenia/wyłączenia. Doświadczanie PD podczas Części Monoterapii nie stanowi wykluczenia z Części Terapii Łączonej.