Selinexor 不同制剂的相对生物利用度/生物等效性、肝损伤对 Selinexor 药代动力学的影响、Selinexor 联合治疗的耐受性和抗肿瘤活性 (SPRINT)

关键纳入标准：

所有患者的共同纳入标准：

1. 在知情同意时大于或等于 [≥] 18 岁。
2. 有组织学证实的实体瘤（单一疗法部分肝损伤组的任何类型的晚期或转移性实体瘤）、晚期或转移性 NSCLC 或 CRC 以及根据实体瘤反应评估标准 (RECIST v1.1) 可测量疾病的证据。
3. 愿意根据联邦、地方和机构指南提供签署的书面知情同意书，并遵守研究的所有要求。

4. 有生育能力的女性患者在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，并同意在整个研究期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内使用高效（双重方法）避孕；男性患者必须在整个研究过程中使用有效的屏障避孕方法，如果性活跃，则必须在最后一次研究药物给药后的 4 个月内使用。 男性患者必须同意在研究治疗期间不捐献精子。

   仅针对单一疗法部分（生物利用度/生物等效性 [BA/BE] 和肝损伤 [HI] 组）：

5. 已接受至少 1 线全身抗癌治疗，除非没有一线护理治疗标准或标准护理治疗禁忌辅助或新辅助治疗不计为 1 线全身治疗）。 患者必须在之前的疾病标准治疗中失败，必须不能耐受或不符合任何可能治愈批准的治疗的条件，无论治疗线如何。

6. 必须具有正常肝功能，或中度或重度肝功能损害（如 NCI 器官功能障碍工作组 (NCI-ODWG) 标准所定义：

   1. S20-100 和 S100-20 组：肝功能正常（总胆红素和天冬氨酸氨基转移酶 [AST] 小于或等于 [≤] 正常上限 [ULN]）。

      注意：如果肝功能检查在过去 3 个月内稳定并且申办者的医疗监督员书面批准入组，则可能包括轻度肝功能障碍患者（总胆红素大于 [>] 1 至 1.5 × ULN 或 AST > ULN） .

   2. MHI 组：记录的中度肝功能损害≥1 周（总胆红素 >1.5-3 × ULN，任何 AST 水平）。
   3. SHI 组：记录的严重肝功能损害≥1 周（总胆红素 >3-10 × ULN，任何 AST 水平）。

   仅针对联合治疗部分：

7. 既往治疗线（辅助或新辅助治疗不计入一条全身治疗线）：

   1. A 组：对于 NSCLC 患者，既往接受过 1-2 线全身抗癌治疗，其中 1 种方案包括抗 PD-1/L1 单克隆抗体 (mAb)

   2. B 组：对于 RAS 突变型 CRC 患者，既往接受过 1-2 线全身治疗，且既往未接受过抗程序​​性细胞死亡蛋白 1/L1 单克隆抗体（抗 PD-1/L1 mAb）。

      • KRAS WT：有 1-3 线的全身治疗。
      • KRAS 突变体（至少 50% [%] 的患者）：1-2 个先前的全身治疗线。
   3. C 组：对于参加 FOLFIRI 联合治疗组的 CRC 患者，允许进行 1-2 次既往全身治疗。
   4. CRC 中的 B 组和 C 组：不适合根治性切除转移性病灶的 CRC 患者。

8. 必须具有以下肝功能：

   1. A 组（与多西他赛联合）：接受多西他赛且胆红素 ≤ ULN 和 AST 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 1.5 x ULN 的 NSCLC 患者。
   2. B 组和 C 组：总胆红素 ≤ 1.5 x ULN 和 AST ≤ 2.5 x ULN，AST ≤ 2.5 x ULN；对于 B 组，除非胆红素升高与吉尔伯特综合症相关，胆红素必须≤ 4 x ULN。

关键排除标准：

所有患者的共同排除标准：

1. 造血功能不足定义为（首次给药前 7 天内没有输血或生长因子支持）：

   A。中性粒细胞绝对计数 (ANC) <1.5 × 109/升 (L)；血小板计数 (PLT) <100 × 109/L；或血红蛋白 (Hb) <9 克每分升 (g/dL)。

2. 肾功能不足定义为使用 Cockcroft 和 Gault 的公式计算出的肌酐清除率 (CrCl) <20 mL/min。
3. 有任何其他身体状况，尤其是可能会干扰 selinexor 吸收的任何胃肠道 (GI) 功能障碍或 GI 疾病（例如，无法吞咽或保留口服药物、吸收不良综合征、可能导致肠道盲循环的 GI 手术史，严重的胃轻瘫、未解决的恶心、呕吐或腹泻 [美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 >1])。
4. 在第 1 天给药时需要肠外抗生素、抗病毒药或抗真菌药的持续感染。
5. 之前接触过 SINE 化合物或 selinexor。

6. 自手术或抗癌治疗后恢复或未恢复的时间不足，定义为：

   1. 在第 1 天给药前 ≤ 21 天未从大手术中恢复。 允许进行小手术，例如活组织检查、牙科手术或放置用于输液的端口或静脉内 (IV) 管路。
   2. 具有持续的临床显着抗癌治疗相关毒性 CTCAE 等级 >1。 不排除患有以下任何一种疾病的患者：通过激素补充剂得到良好控制的免疫检查点相关内分泌病、通过补充剂得到良好控制的电解质异常患者、2 级淋巴细胞减少症患者或任何级别的脱发患者。 在特定情况下，毒性已稳定或具有 2 级非血液学毒性的患者可以在申办方医疗监督员的书面批准后被允许。
   3. 在第 1 天给药前 ≤ 14 天接受过最后一剂既往抗癌治疗。
   4. 允许在研究前 14 天以上进行姑息性放疗。
   5. 在第 1 周期第 1 天 (C1D1) 之前的 28 天内或研究药物的 5 个半衰期（以较短者为准）内接受其他临床试验中的研究药物。
7. 严重的活动性精神病或活动性医疗状况可能会干扰参与研究或研究者认为会使参与研究变得不合理地危险。
8. 研究者认为，体重低于理想体重且会受到体重变化过度影响的患者。
9. 已知对 selinexor（所有患者）、多西紫杉醇（仅限 NSCLC 组 A）、派姆单抗（仅限 CRC 组 B）或 5-FU、亚叶酸或伊立替康（仅限 CRC 组 C）过敏。
10. 怀孕或哺乳期的女性患者。 仅限单一疗法部分（BA/BE 和 HI 组）：

11. 具有以下东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态：

    1. ≥3 的患者将被纳入研究的 S20-100 或 S100-20 组。
    2. ≥4 的患者将被纳入研究的 MHI 和 SHI 组。
12. 对于 MHI 和 SHI 臂：ANC <1 × 109/L；血小板<75×109/L；或 Hb <8 g/dL。
13. 在第 1 天给药前 ≤7 天接受强细胞色素 P450 3A (CYP3A) 抑制剂或在第 1 天给药前 ≤14 天接受强 CYP3A 诱导剂。

14. 无法或不愿接受一系列 PK 采样。

    仅针对联合治疗部分：

15. 对于 A 组和 B 组，东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态≥3，对于 C 组，ECOG PS ≥2。

16. 接受派姆单抗治疗的 CRC B 组患者：

    1. 诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗（> 每天 10 毫克 [mg/天] 泼尼松或等效药物）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
    2. 患有受控糖尿病的患者和接受稳定激素替代疗法的内分泌病患者有资格参加试验。

    3. 在过去 2 年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病。 允许 1 型糖尿病、甲状腺功能减退仅需要激素替代的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）不需要全身治疗，或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况。

       注意：研究者需要评估患者的病史，以确认他们有资格根据这些标准接受与 pembrolizumab 的联合治疗。

    4. 对于在联合治疗的预期 C1D1 之前 ≤ 14 天接受过针对传染病的减毒活疫苗（例如鼻喷流感疫苗）的 CRC 患者。
17. C 组：患有已知二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症的患者。 注意：对于最初登记到单药治疗部分的 BA/BE 组并计划在完成计划给药和 PK 样本收集后转为联合治疗的患者，允许在单药治疗部分和联合治疗部分之间进行剂量中断以恢复来自 AE。患者需要超过 21 天才能从与 selinexor 相关的毒性中恢复过来，如果满足纳入/排除标准，应与申办方的医疗监督员讨论以获得文件批准继续进行联合治疗部分。 在单一疗法部分期间出现 PD 并不构成排除在联合疗法部分之外。