Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência de Diferentes Formulações de Selinexor, o Impacto da Insuficiência Hepática na Farmacocinética do Selinexor, Tolerabilidade e Atividade Antitumoral do Tratamento Combinado de Selinexor (SPRINT)

Principais Critérios de Inclusão:

Critérios de inclusão comuns para todos os pacientes:

1. São maiores ou iguais a [≥] 18 anos de idade no momento do consentimento informado.
2. Ter tumor sólido confirmado histologicamente (qualquer tipo de tumor sólido avançado ou metastático para o braço de insuficiência hepática da parte de monoterapia), NSCLC ou CRC avançado ou metastático e evidência de doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1).
3. Disposto a fornecer consentimento informado por escrito assinado de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais e cumprir todos os requisitos do estudo.

4. Paciente do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e concordar em usar contracepção altamente eficaz (métodos duplos de) durante todo o estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo; e os pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante todo o estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo se forem sexualmente ativos. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o período de tratamento do estudo.

   Apenas para a parte de monoterapia (braços de biodisponibilidade/bioequivalência [BA/BE] e insuficiência hepática [HI]):

5. Ter recebido pelo menos 1 linha de tratamento antineoplásico sistêmico, a menos que não haja tratamento padrão de primeira linha ou terapia padrão de tratamento seja contraindicada como adjuvante ou terapia neoadjuvante não contada como uma linha de terapia sistêmica). Os pacientes devem ter falhado na terapia curativa padrão anterior para sua doença, devem ser intolerantes ou inelegíveis para qualquer tratamento potencialmente curativo aprovado, independentemente da linha de terapia.

6. Deve ter função hepática normal ou insuficiência hepática moderada ou grave (conforme definido pelos critérios do grupo de trabalho de disfunção de órgãos NCI (NCI-ODWG):

   1. Braços S20-100 e S100-20: função hepática normal (bilirrubina total e aspartato aminotransferase [AST] menor ou igual a [≤] limite superior do normal [LSN]).

      Nota: Pacientes com disfunção hepática leve (bilirrubina total superior a [>] 1 a 1,5 × LSN ou AST > LSN) podem ser incluídos se os testes de função hepática estiverem estáveis ​​nos últimos 3 meses e a inscrição for aprovada por escrito pelo Monitor Médico do Patrocinador .

   2. Braço MHI: ≥1 semana de insuficiência hepática moderada documentada (bilirrubina total >1,5-3 × LSN, qualquer nível de AST).
   3. Braço SHI: ≥1 semana de insuficiência hepática grave documentada (bilirrubina total >3-10 × LSN, qualquer nível de AST).

   Apenas para a Parte de Terapia Combinada:

7. Linhas de tratamento anteriores (terapia adjuvante ou neoadjuvante não conta como uma linha de terapia sistêmica):

   1. Braço A: Para pacientes com NSCLC, receberam 1-2 linhas anteriores de tratamento anti-câncer sistêmico com 1 regime incluindo um anticorpo monoclonal anti-PD-1/L1 (mAb)

   2. Braço B: Para pacientes com CRC mutante de RAS, 1-2 linhas anteriores de tratamentos sistêmicos e nenhum anticorpo monoclonal anti-proteína de morte celular programada 1/L1 anterior (mAb anti-PD-1/L1).

      • KRAS WT: tem 1-3 linhas anteriores de tratamentos sistêmicos.
      • Mutante KRAS (pelo menos 50% [%] dos pacientes): 1-2 linhas anteriores de tratamentos sistêmicos.
   3. Braço C: Para pacientes com CRC que participam do braço de combinação com FOLFIRI, 1-2 linhas anteriores de terapia sistêmica são permitidas.
   4. Braço B e C em CRC: pacientes com CCR que não são candidatos à ressecção curativa de lesões metastáticas.

8. Deve ter função hepática como segue:

   1. Braço A (combinação com docetaxel): pacientes com NSCLC que receberão docetaxel e têm bilirrubina ≤ LSN e AST e/ou alanina transaminase (ALT) ≤ 1,5 x LSN.
   2. Braço B e C: bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN e AST ≤ 2,5 x LSN, AST ≤ 2,5 x LSN; para o Braço B, a menos que a elevação da bilirrubina esteja relacionada à Síndrome de Gilbert, para a qual a bilirrubina deve ser ≤ 4 x LSN.

Principais Critérios de Exclusão:

Critérios de exclusão comuns para todos os pacientes:

1. Ter função hematopoiética inadequada definida como (sem transfusão ou suporte de fator de crescimento dentro de 7 dias antes da primeira dose):

   a. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 × 109/litro (L); contagem de plaquetas (PLT) <100 × 109/L; ou hemoglobina (Hb) <9 gramas por decilitro (g/dL).

2. Ter função renal inadequada definida como uma depuração de creatinina calculada (CrCl) de <20 mL/min usando a fórmula de Cockcroft e Gault.
3. Tem qualquer outra condição médica, especialmente qualquer disfunção gastrointestinal (GI) ou doença GI que possa interferir na absorção de selinexor (por exemplo, incapacidade de engolir ou reter medicamentos orais, síndrome de má absorção, história de cirurgia GI que pode resultar em alça intestinal cega, gastroparesia significativa, náusea não resolvida, vômito ou diarreia [Instituto Nacional do Câncer (NCI) Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Grau >1]).
4. Infecção contínua requerendo antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos na dosagem do Dia 1.
5. Exposição prévia a um composto SINE ou selinexor.

6. Tempo insuficiente desde ou não recuperado de procedimentos ou terapia anti-câncer, definido como:

   1. Não recuperado de cirurgia de grande porte ≤21 dias antes da dosagem do Dia 1. São permitidos procedimentos menores, como biópsias, trabalho odontológico ou colocação de uma porta ou linha intravenosa (IV) para infusão.
   2. Têm toxicidades clinicamente significativas relacionadas à terapia anticancerígena Grau CTCAE >1. Os pacientes com qualquer um dos seguintes não serão excluídos: endocrinopatias relacionadas ao checkpoint imunológico que são bem controladas com suplementos hormonais, pacientes com anormalidades eletrolíticas que são bem tratadas com suplementação, pacientes com linfopenia de grau 2 ou pacientes com alopecia de qualquer grau. Em casos específicos, pacientes cuja toxicidade se estabilizou ou com toxicidades não hematológicas de Grau 2 podem ser permitidos após aprovação documentada pelo Monitor Médico do Patrocinador.
   3. Teve a última dose de terapia anti-câncer anterior ≤14 dias antes da dosagem do Dia 1.
   4. A radioterapia paliativa >14 dias antes do estudo é permitida.
   5. Recebeu drogas experimentais em outros ensaios clínicos dentro de 28 dias, ou 5 meias-vidas da droga experimental (o que for mais curto), antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1).
7. Condição psiquiátrica ativa grave ou condição médica ativa que poderia interferir na participação no estudo ou na opinião do investigador tornaria o envolvimento no estudo excessivamente perigoso.
8. Na opinião do investigador, pacientes que estão abaixo de seu peso corporal ideal seriam indevidamente afetados por mudanças em seu peso.
9. Alergia conhecida a selinexor (todos os pacientes), docetaxel (somente NSCLC braço A), pembrolizumabe (CRC braço B apenas), OR 5-FU, leucovorina ou irinotecano (CRC braço C apenas).
10. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando. Somente para parte de monoterapia (braços BA/BE e HI):

11. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de:

    1. ≥3 para pacientes a serem inscritos nos braços S20-100 ou S100-20 do estudo.
    2. ≥4 para pacientes a serem inscritos nos braços MHI e SHI do estudo.
12. Para os braços MHI e SHI: ANC <1 × 109/L; PLT <75 × 109/L; ou Hb <8 g/dL.
13. Recebeu fortes inibidores do citocromo P450 3A (CYP3A) ≤7 dias antes da dosagem do Dia 1 OU indutores fortes do CYP3A ≤14 dias antes da dosagem do Dia 1.

14. Incapacidade ou falta de vontade de passar por uma série de amostragem PK.

    Apenas para a Parte de Terapia Combinada:

15. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≥3 para os braços A e B e ECOG PS ≥2 para o braço C.

16. Pacientes do braço B com CRC que receberão pembrolizumabe:

    1. Teve um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteroides (>10 miligramas por dia [mg/dia] de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora.
    2. Pacientes com diabetes mellitus controlado e pacientes com endocrinopatias em terapia de reposição hormonal estável são elegíveis para o estudo.

    3. Tem doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico durante os últimos 2 anos. São permitidos diabetes melito tipo 1, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios cutâneos (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico, ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo.

       Observação: O investigador precisa avaliar o histórico médico do paciente para confirmar se ele é elegível para receber a combinação com pembrolizumabe de acordo com esses critérios.

    4. Para pacientes com CRC que receberam vacina viva atenuada contra uma doença infecciosa (por exemplo, vacina contra influenza em spray nasal) ≤ 14 dias antes do C1D1 pretendido da Terapia Combinada.
17. Braço C: Pacientes com deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD). Observação: para pacientes que estão inicialmente inscritos no braço BA/BE na parte de monoterapia e planejam mudar para terapia combinada após completar a dosagem planejada e coleta de amostra PK, a interrupção da dose entre a parte de monoterapia e a parte de terapia combinada é permitida para recuperação de AEs. Os pacientes que requerem mais de 21 dias para se recuperar de toxicidades relacionadas ao selinexor devem ser discutidos com o Monitor Médico do Patrocinador para aprovação documentada para continuar na Parte da Terapia Combinada se os critérios de inclusão/exclusão forem atendidos. Experimentar DP durante a Parte de Monoterapia não constitui exclusão da Parte de Terapia Combinada.