Relatieve biologische beschikbaarheid/bio-equivalentie van verschillende formuleringen van Selinexor, de impact van leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van Selinexor, verdraagbaarheid en antitumoractiviteit van Selinexor-combinatiebehandeling (SPRINT)

Belangrijkste opnamecriteria:

Gemeenschappelijke inclusiecriteria voor alle patiënten:

1. ouder zijn dan of gelijk zijn aan [≥] 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
2. Een histologisch bevestigde solide tumor hebben (elk type gevorderde of gemetastaseerde solide tumor voor de arm met leverfunctiestoornis van het monotherapiegedeelte), gevorderde of gemetastaseerde NSCLC of CRC en bewijs van meetbare ziekte volgens de responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST v1.1).
3. Bereid om ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen en te voldoen aan alle vereisten van het onderzoek.

4. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en moeten ermee instemmen zeer effectieve (dubbele) anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; en mannelijke patiënten moeten tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een effectieve barrièremethode gebruiken als ze seksueel actief zijn. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek.

   Alleen voor het deel Monotherapie (armen biologische beschikbaarheid/bio-equivalentie [BA/BE] en leverinsufficiëntie [HI]):

5. Ten minste 1 lijn systemische antikankerbehandeling hebben gekregen, tenzij er geen eerstelijns standaardbehandeling is of standaardbehandeling gecontra-indiceerd is (adjuvante of neoadjuvante therapie wordt niet geteld als één lijn systemische therapie). Patiënten moeten eerdere standaard curatieve therapie voor hun ziekte hebben gefaald, moeten intolerant zijn voor of niet in aanmerking komen voor een potentieel curatieve goedgekeurde behandeling, ongeacht de therapielijn.

6. Moet een normale leverfunctie hebben of een matige of ernstige leverfunctiestoornis hebben (zoals gedefinieerd door de criteria van de NCI-werkgroep voor orgaandisfunctie (NCI-ODWG):

   1. S20-100- en S100-20-armen: normale leverfunctie (totaal bilirubine en aspartaataminotransferase [AST] minder dan of gelijk aan [≤] bovengrens van normaal [ULN]).

      Opmerking: patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine groter dan [>] 1 tot 1,5 × ULN of ASAT > ULN) kunnen worden opgenomen als de leverfunctietests de afgelopen 3 maanden stabiel zijn en de inschrijving schriftelijk is goedgekeurd door de medische monitor van de sponsor. .

   2. MHI-arm: ≥1 week gedocumenteerde matige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine >1,5-3 × ULN, elk ASAT-niveau).
   3. SHI-arm: ≥1 week gedocumenteerde ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine >3-10 × ULN, elk ASAT-niveau).

   Alleen voor onderdeel Combinatietherapie:

7. Eerdere behandellijnen (adjuvante of neoadjuvante therapie wordt niet meegeteld als één systemische therapielijn):

   1. Arm A: Voor patiënten met NSCLC, die 1-2 eerdere lijnen van systemische antikankerbehandeling hebben gekregen met 1 regime inclusief een anti-PD-1/L1 monoklonaal antilichaam (mAb)

   2. Arm B: Voor patiënten met RAS-gemuteerd CRC, 1-2 eerdere lijnen van systemische behandelingen en geen eerdere anti-geprogrammeerde celdood proteïne 1/L1 monoklonaal antilichaam (anti-PD-1/L1 mAb).

      • KRAS WT: 1-3 eerdere lijnen van systemische behandelingen hebben.
      • KRAS-mutant (ten minste 50 procent [%] van de patiënten): 1-2 eerdere lijnen van systemische behandelingen.
   3. Arm C: Voor patiënten met CRC die deelnemen aan de combinatiearm met FOLFIRI, zijn 1-2 voorafgaande lijnen van systemische therapie toegestaan.
   4. Arm B en C in CRC: patiënt met CRC die geen kandidaat zijn voor curatieve resectie van gemetastaseerde laesies.

8. Moet de volgende leverfunctie hebben:

   1. Arm A (combinatie met docetaxel): patiënten met NSCLC die docetaxel zullen krijgen en bilirubine ≤ ULN, en ASAT en/of alaninetransaminase (ALAT) ≤ 1,5 x ULN hebben.
   2. Arm B en C: totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN en ASAT ≤ 2,5 x ULN, ASAT ≤ 2,5 x ULN; voor arm B, tenzij bilirubineverhoging verband houdt met het syndroom van Gilbert waarvoor bilirubine ≤ 4 x ULN moet zijn.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

Gemeenschappelijke uitsluitingscriteria voor alle patiënten:

1. Een ontoereikende hematopoëtische functie hebben, gedefinieerd als (zonder transfusie of ondersteuning met groeifactor binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis):

   A. absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,5 × 109/liter (L); aantal bloedplaatjes (PLT) <100 × 109/L; of hemoglobine (Hb) <9 gram per deciliter (g/dL).

2. Een ontoereikende nierfunctie hebben, gedefinieerd als een berekende creatinineklaring (CrCl) van <20 ml/min met behulp van de formule van Cockcroft en Gault.
3. een andere medische aandoening heeft, met name gastro-intestinale (GI) disfuncties of gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van selinexor kunnen verstoren (bijv. significante gastroparese, onopgeloste misselijkheid, braken of diarree [National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad >1]).
4. Aanhoudende infectie die parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist bij dosering op dag 1.
5. Eerdere blootstelling aan een SINE-verbinding of selinexor.

6. Onvoldoende tijd sinds of niet hersteld van procedures of antikankertherapie, gedefinieerd als:

   1. Niet hersteld van een grote operatie ≤ 21 dagen voorafgaand aan dosering op dag 1. Kleine ingrepen, zoals biopsieën, tandheelkundig werk of plaatsing van een poort of intraveneuze (IV) lijn voor infusie zijn toegestaan.
   2. Aanhoudende klinisch significante antikankertherapie-gerelateerde toxiciteiten hebben CTCAE-graad >1. Patiënten met een van de volgende aandoeningen worden niet uitgesloten: immuuncheckpoint-gerelateerde endocrinopathieën die goed onder controle zijn met hormonale supplementen, patiënten met elektrolytenafwijkingen die goed onder controle worden gehouden met suppletie, patiënten met graad 2 lymfopenie of patiënten met alopecia van welke graad dan ook. In specifieke gevallen kunnen patiënten bij wie de toxiciteit is gestabiliseerd of met graad 2 niet-hematologische toxiciteit worden toegelaten na gedocumenteerde goedkeuring door de medische monitor van de sponsor.
   3. Had de laatste dosis van eerdere antikankertherapie ≤14 dagen voorafgaand aan de dag 1-dosering.
   4. Palliatieve radiotherapie >14 dagen voorafgaand aan het onderzoek is toegestaan.
   5. Onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen in andere klinische onderzoeken binnen 28 dagen, of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (wat korter is), voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1).
7. Ernstige actieve psychiatrische of actieve medische aandoening die deelname aan het onderzoek zou kunnen belemmeren of naar de mening van de onderzoeker deelname aan het onderzoek onredelijk gevaarlijk zou maken.
8. Naar de mening van de onderzoeker, patiënten die onder hun ideale lichaamsgewicht zijn en onnodige gevolgen zouden ondervinden van veranderingen in hun gewicht.
9. Bekende allergie voor selinexor (alle patiënten), docetaxel (alleen NSCLC-arm A), pembrolizumab (alleen CRC-arm B), OR 5-FU, leucovorine of irinotecan (alleen CRC-arm C).
10. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Alleen voor monotherapiegedeelte (BA/BE- en HI-armen):

11. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van:

    1. ≥3 voor patiënten die worden opgenomen in de S20-100- of S100-20-armen van het onderzoek.
    2. ≥4 voor patiënten die worden opgenomen in de MHI- en SHI-armen van het onderzoek.
12. Voor MHI- en SHI-armen: ANC <1 × 109/L; PLT <75 × 109/L; of Hb <8 g/dL.
13. Sterke cytochroom P450 3A (CYP3A)-remmers ≤7 dagen vóór dosering op dag 1 OF sterke CYP3A-inductoren ≤14 dagen vóór dosering op dag 1 ontvangen.

14. Onvermogen of onwil om een ​​reeks PK-monsters te ondergaan.

    Alleen voor onderdeel Combinatietherapie:

15. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van ≥3 voor arm A en B en ECOG PS ≥2 voor arm C.

16. Arm B-patiënten met CRC die pembrolizumab krijgen:

    1. U heeft de diagnose immunodeficiëntie gehad of u krijgt systemische therapie met corticosteroïden (>10 milligram per dag [mg/dag] prednison of equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie.
    2. Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus en patiënten met endocrinopathieën die een stabiele hormoonsubstitutietherapie ondergaan, komen in aanmerking voor de studie.

    3. U heeft de afgelopen 2 jaar een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was. Type 1 diabetes mellitus, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is. Huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger zijn toegestaan.

       Opmerking: de onderzoeker moet de medische geschiedenis van de patiënt evalueren om te bevestigen dat hij volgens deze criteria in aanmerking komt voor de combinatie met pembrolizumab.

    4. Voor patiënten met CRC die een levend verzwakt vaccin tegen een besmettelijke ziekte hebben gekregen (bijv. griepvaccin met neusspray) ≤14 dagen voorafgaand aan de beoogde C1D1 van de combinatietherapie.
17. Arm C: Patiënten met bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie. Opmerking: voor patiënten die in eerste instantie zijn ingeschreven op de BA/BE-arm in het monotherapiegedeelte en van plan zijn om over te schakelen op combinatietherapie na het voltooien van de geplande dosering en het verzamelen van PK-monsters, is een dosisonderbreking tussen het monotherapiegedeelte en het combinatietherapiegedeelte toegestaan ​​voor herstel van AE's. Patiënten die meer dan 21 dagen nodig hebben om te herstellen van toxiciteit gerelateerd aan selinexor, moeten worden besproken met de medische monitor van de sponsor voor gedocumenteerde goedkeuring om door te gaan naar het deel Combinatietherapie als aan de opname-/uitsluitingscriteria is voldaan. Het ervaren van PD tijdens het deel monotherapie vormt geen uitsluiting van het deel combinatietherapie.