切除可能な食道癌に対する RAMIE と MIE の比較、ランダム化比較試験 (ROBOT-2 試験)。 (ROBOT-2)

研究の目的 これは、西側諸国の切除可能な食道腺癌または胃食道接合部の腺癌の患者を対象に、RAMIE と胸腔内吻合術 (Ivor-Lewis) を使用した MIE を比較する、無作為化比較並行群間優越性試験です。

方法 目的 切除可能な食道腺癌または胃食道接合部の腺癌の患者は、外来部門で (a) ロボット支援低侵襲食道切除術 (RAMIE) または (b) 従来の低侵襲食道切除術 (MIE) のいずれかに無作為に割り付けられます。 目的は、食道腺癌または胃食道接合部の腺癌の治療として、MIE の代替としての RAMIE のリンパ節郭清の範囲、有効性、リスク、生存率、費用対効果を評価することです。 RAMIE は、MIE と比較してリンパ節郭清の改善につながるという仮説を立てています。

研究デザイン これは、RAMIE と MIE を比較する多施設研究者主導の研究者主導の無作為化制御並行群優越性試験です。 この研究は、ヘルシンキ宣言の原則とグッド クリニカル プラクティス ガイドラインに従って実施されます。 ドイツのマインツにあるヨハネス グーテンベルグ大学の大学医療センターの独立倫理委員会がこの研究を承認しました。 書面によるインフォームド コンセントは、すべての参加患者から取得されます。 ROBOT-2 試験に参加しているすべてのセンターは、低侵襲食道手術の豊富な経験を持ち、少なくとも 50 MIE および 50 RAMIE 手術の経験があります。

臨床試験のモニタリングは、ドイツのマインツにあるヨハネス グーテンベルク大学の独立したデータ モニターによって実施されます。 データ安全監視委員会 (DSMB) は、この試験に含まれる患者の安全性を評価します。 すべての結果は、Upper GI International Robotic Association (UGIRA) の (盲検化された) 外部の独立したデータ委員会によって評価されます。

研究プロトコル 患者は、外来部門の外科医の 1 人から試験について知らされます。 情報を受け取った後、すべての患者は同意を検討するために 1 週​​間の時間を与えられます。 インフォームド コンセントを得た後、オンラインのランダム化プログラムによって、割り当てを隠蔽しながらランダム化が一元的に行われます。 これは日常の診療では困難なため、患者、外科医、および調整研究者を盲目にすることはありません。 ただし、UGIRA 委員会と DSMB は、割り当てられた介入に目がくらんでいます。 この研究は、米国カリフォルニア州サニーベールの Intuitive Surgical Inc. から資金提供を受けています。 ネオアジュバント（放射線）化学療法は、現在の国際政策に従って実施されます。 病理学的分析のための複数の食道癌生検は、食道胃鏡検査によって得られ、そのうち4つの生検は急速冷凍され、トランスレーショナルリサーチのために保存されます。 すべての切除標本は、トランスレーショナル リサーチのために保存および保管されます (バイオバンク)。 調査は 2020 年 4 月 1 日に開始されます。 導入には約2年かかります。 各患者のフォローアップは5年間になります。 研究の合計期間は7年になります。

手術 すべての手術 (RAMIE または MIE) は、少なくとも 50 回の MIE および 50 回の RAMIE 手術の経験を持つ経験豊富な外科医によって行われます。 すべての患者は、適切な術後鎮痛を提供するために硬膜外カテーテルを受け取ります。 患者は、両方の手順で胸部段階で右肺の選択的な脱気を可能にするために、左側のダブル ルーメン チューブで挿管されます。

切開の30分前に、抗生物質による予防(アンピシリン2000mgおよびスルバクタム1000mg)を投与する。 胸部ドレーンは、手順の最後に右半胸郭に配置されます。 抜管は手術直後に手術室で行われ、その後、血行動態および呼吸モニタリングのためにすべての患者が集中治療室（ICU）に入院します。 血行動態および呼吸が安定している患者は外科病棟に退院した。 すべての患者は、術後の最初の 3 日間は経口投与を行わなかった。 吻合不全の臨床徴候がない場合、患者は水を一口飲むことから始め、経口摂取量を徐々に固形食に増やした。 強化された回復プログラムはありませんでした。

手術手順：RAMIE 4 アームの daVinci Xi システムを使用した RAMIE 技術は以前に説明されました (daVinci Xi システム、Intuitive Surgical Inc.、Sunnyvale、CA、USA)20。 腹相では、患者は仰臥位に置かれます。 ロボット トロカールの位置を図 2a に示します。 小網を開き、横隔膜の左脚に到達するまで、肝臓に近づけて離断します。 その後、胃の大弯が解剖されます。 腹部リンパ節切除は、肝十二指腸靭帯、腹腔幹、左胃動脈および脾動脈、ならびに小網リンパ節を取り囲むリンパ節を含めて行われる。 左の胃動脈と静脈は、ロボット Hem-o-lok で結紮され、その起点で離断されます。 胃導管は、（ロボットの）エンドステープラーを使用してカラスの足のレベルで作成されます。

胸部フェーズでは、患者は左側臥位で、腹臥位 (半腹臥位) に向かって 45° 傾斜します。 トロカールの位置を図 3a に示します。 ロボット システムは、患者の背頭側のフィールドに持ち込まれます。 手術ロボットの切開と設置、右肺の選択的脱気の後、肺靭帯が分割されます。 その後、横隔膜から奇弓まで、食道の前側で壁側胸膜を解剖する。 ロボットヘモロックで奇静脈を結紮し、分割します。 壁側胸膜の解剖は、右傍気管リンパ節の解剖を確立するために、奇弓の上で続けられる。 食道の後側で、壁側胸膜は胸管を含む奇静脈に沿って頭側から尾側に解剖される。 乳糜の漏れを防ぐために、胸管はロボット Hem-o-lok でクリップされます。 食道は、周囲の縦隔リンパ節と一緒にまとめて切除されます。 胃導管を引き上げ、第 6 肋間腔のトロカールの位置で小さな切開 (ミニ開胸術) から標本を取り出します。 連続性は、定期的に V ロック (Medtronic) で縫い付けられている円形のステープル留め食道胃瘻で作成されます。 すべての患者で、吻合部を包む大網が作成されます。

外科的処置: MIE 腹部段階では、患者を仰臥位のフレンチ ポジションにします。 小網を開き、横隔膜の左脚に到達するまで、肝臓に近づけて離断します。 その後、胃の大弯が解剖されます。 腹部リンパ節切除は、肝十二指腸靭帯、腹腔幹、左胃動脈および脾動脈、ならびに小網リンパ節を取り囲むリンパ節を含めて行われる。 左胃動脈と静脈をクリップで結紮し、それらの起点で離断します。 胃導管は、エンドステープラーを使用してカラスの足のレベルで作成されます。胸部フェーズでは、患者は左側臥位に配置され、腹臥位 (半腹臥位) に向かって 45° 傾斜します。 右肺の選択的脱気後、肺靭帯が分割されます。 その後、横隔膜から奇弓まで、食道の前側で壁側胸膜を解剖する。 奇静脈は、エンドステープラーまたはクリップで結紮されます。 壁側胸膜の解剖は、右傍気管リンパ節の解剖を確立するために、奇弓の上で続けられる。 食道の後側で、壁側胸膜は胸管を含む奇静脈に沿って頭側から尾側に解剖される。 乳糜の漏れを防ぐために、胸管をクリップで留めます。 食道は、周囲の縦隔リンパ節と一緒にまとめて切除されます。

胃導管を引き上げ、第 6 肋間腔のトロカールの位置で小さな切開 (ミニ開胸術) から切除標本を取り出します。 連続性は、日常的に V ロック (Medtronic) で縫い付けられているステープル留めの食道胃瘻を使用して作成されます。 すべての患者で、吻合部を包む大網が作成されます。

統計分析 すべての見込みデータは、統計ソフトウェア SPSS を使用して統計的に分析されます。 すべての分析は、治療意図 (ITT) の原則に従って実行されました。 結果は、対応する 95% 信頼区間 (CI) のリスク比として表示されます。 グループ間の差の有意性を評価するために、カテゴリ変数には適切なカイ二乗検定を使用し、連続変数にはスチューデントの T 検定とノンパラメトリック マンホイットニー U 検定を使用しました。

治療グループ間および治療グループ内の生活の質と疼痛スコアの経時的な違いは、ベースライン値に対して調整された線形混合効果モデルを使用して評価されました。 全生存曲線および無増悪生存曲線をカプラン・マイヤー法で推定し、ログランク検定と比較しました。 報告されたすべての P 値は両側でした。 有意水準は 0.05 に設定されました。

費用対効果分析では、両方の戦略の平均費用と効果を比較し、増分費用対効果比を算出します。 コストと効果のバランスの不確実性は、ブートストラップで評価されます。 5 年の期間が適用され、費用と効果はオランダのガイドラインに従って割り引かれます。

無作為化後にベースライン特性が異なる場合、つまり、交絡因子のバランスが取れていない場合。これは、多変量解析または正味利益回帰アプローチを使用して修正されます。

中間分析 中間分析は 1 回です。 有効性のために使用される停止規則 (つまり、 主要エンドポイントの低侵襲のより良い結果) はペトアプローチであり、p 値 < 0.001 を意味します。 試用版が無益に停止されることはありません (つまり、 違いはありません）、危害に対する正式な停止規則はありません。

50 人の患者ごとに、安全パラメータを含む個別の患者説明チャートが UGIRA データ安全監視委員会 (DSMB) に提示されます。 DSMB は、本会議、電話会議、またはオンライン会議で、研究コーディネーターと主任研究者が出席してこれらについて話し合います。 試験研究グループは、DSMB と一緒に本会議で患者ごとの潜在的な害について議論し、外科的処置と有害事象との間に関係を引き出すことができるかどうかを判断します。 コンセンサスに達し、機関の倫理委員会に通知されます。