RAMIE Versus MIE for resektabel esophageal cancer, et randomiseret kontrolleret forsøg (ROBOT-2-forsøg). (ROBOT-2)

Formålet med undersøgelsen Dette er et randomiseret kontrolleret parallel-gruppe, overlegenhedsforsøg, der sammenligner RAMIE med MIE med intrathorax anastomose (Ivor-Lewis) hos patienter med resektabelt esophagealt adenokarcinom eller adenokarcinom i den gastroøsofageale forbindelse i den vestlige verden.

Metoder Mål Patienter med resektabelt esophageal adenokarcinom eller adenocarcinom i gastroøsofageal junction randomiseres på ambulatoriet til enten (a) robotassisteret minimalt invasiv esophagektomi (RAMIE) eller (b) konventionel minimalt invasiv esophagektomi (MIE). Formålet er at evaluere omfanget af lymfeknudedissektion, effektivitet, risici, overlevelse og omkostningseffektivitet af RAMIE som et alternativ til MIE som behandling for esophagealt adenokarcinom eller adenokarcinom i den gastroøsofageale forbindelse. Vi antager, at RAMIE fører til en forbedret lymfeknudedissektion sammenlignet med MIE.

Studiedesign Dette er et multicenter investigator-initieret og investigator-drevet randomiseret kontrolleret parallel-gruppe, overlegenhedsforsøg, der sammenligner RAMIE med MIE. Denne undersøgelse er udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen og retningslinjer for god klinisk praksis. Den uafhængige etiske komité ved University Medical Center ved Johannes Gutenberg University, Mainz, Tyskland har godkendt undersøgelsen. Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle deltagende patienter. Alle centre, der deltager i ROBOT-2-forsøget, har stor erfaring med minimalt invasiv spiserørskirurgi og har erfaring med mindst 50 MIE og 50 RAMIE procedurer udført.

Monitorering af kliniske forsøg vil blive udført af en uafhængig datamonitor fra Johannes Gutenberg Universitetet, Mainz, Tyskland. Et Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil evaluere sikkerheden for patienter inkluderet i dette forsøg. Alle resultater vil blive evalueret af en (blind) ekstern uafhængig datakomité bestyrelse for Upper GI International Robotic Association (UGIRA).

Studieprotokol Patienterne informeres om forsøget af en af ​​vores kirurger på ambulatoriet. Efter at have modtaget informationen får alle patienter en uges tid til at overveje deres samtykke. Efter indhentet informeret samtykke sker randomisering, med fortielse af tildeling, centralt af et online randomiseringsprogram. Der er ingen blinding for patienten, kirurgen og koordinerende forsker, fordi dette er svært i den daglige praksis. UGIRA-komiteen og DSMB er imidlertid blinde for den tildelte intervention. Denne undersøgelse er finansieret af Intuitive surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA. Neoadjuverende (radio)kemoterapi vil blive administreret i henhold til gældende international politik. Flere esophageal cancer biopsier til patologisk analyse vil blive opnået gennem esophagogastroscopy, hvoraf 4 biopsier vil blive lynfryst og opbevaret til translationel forskning. Alle resektionsprøver vil blive bevaret og opbevaret (biobank) til translationel forskning. Undersøgelsen starter den 1. april 2020. Inklusion vil tage cirka 2 år. Opfølgning for hver patient vil vare 5 år. Samlet varighed af studiet vil være 7 år.

Kirurgi Alle procedurer (RAMIE eller MIE) vil blive udført af erfarne kirurger med erfaring fra mindst 50 MIE og 50 RAMIE procedurer. Alle patienter vil modtage et epiduralt kateter for at give tilstrækkelig postoperativ analgesi. Patienterne vil blive intuberet med et venstresidet dobbeltlumenrør for at muliggøre selektiv desufflation af højre lunge under thoraxfasen i begge procedurer.

Antibiotisk profylakse (Ampicillin 2000 mg og Sulbactam 1000 mg) vil blive administreret 30 minutter før incision. Et thoraxdræn vil blive placeret i højre hemithorax ved afslutningen af ​​proceduren. Ekstubering vil foregå på operationsstuen direkte postoperativt og herefter vil alle patienter blive indlagt på intensiv afdeling (ICU) til hæmodynamisk og respiratorisk monitorering. Hæmodynamiske og respiratorisk stabile patienter blev udskrevet til kirurgisk afdeling. Alle patienter blev sat på en nul-til-mund-rutine i de første 3 dage postoperativt. I fravær af kliniske tegn på anastomotisk insufficiens startede patienterne med slurke vand, og det orale indtag blev gradvist øget til fast føde. Der var ikke noget forbedret gendannelsesprogram.

Kirurgisk procedure: RAMIE RAMIE-teknikken, der anvender det 4-armede daVinci Xi-system, er tidligere beskrevet (daVinci Xi-systemet, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA).20 Til den abdominale fase lægges patienten i liggende stilling. Robottrokarers positioner er vist i figur 2a. Den mindre omentum åbnes og gennemskæres tæt på leveren, indtil den venstre crus af mellemgulvet er nået. Herefter dissekeres den større gastriske krumning. En abdominal lymfadenektomi udføres, herunder lymfeknuder, der omgiver det hepatoduodenale ligament, cøliakistammen, langs venstre mave- og miltarterie og de mindre omentale lymfeknuder. Den venstre gastriske arterie og vene ligeres med robot Hem-o-lok og gennemskæres ved deres oprindelse. Mavekanalen skabes på niveau med kragefoden ved hjælp af en (robot) endostapler.

For thoraxfasen placeres patienten i venstre lateral decubitus-position, vippet 45° mod liggende stilling (semi-tilbøjelig). Trokars positioner er vist i figur 3a. Robotsystemet bringes ind i marken ved den dorsokraniale side af patienten. Efter snit og installation af operationsrobotten og selektiv desufflation af højre lunge deles lungebåndet. Herefter dissekeres parietal pleura på forsiden af ​​spiserøret fra mellemgulvet op til azygosbuen. Azygos-venen ligeres med robot Hem-o-lok og opdeles. Dissektion af parietal pleura fortsættes over azygosbuen for at etablere dissektion af de højre paratracheale lymfeknuder. På den bagerste side af spiserøret dissekeres parietal pleura kranialt til kaudalt langs azygos-venen, herunder thoraxkanalen. Thoraxkanalen er klippet med robot Hem-o-lok for at forhindre chylous lækage. Spiserøret resektioneres en bloc med de omgivende mediastinale lymfeknuder. Mavekanalen trækkes op, og prøven fjernes gennem et lille snit (mini-thorakotomi) ved trokarens placering i det 6. interkostale rum. Kontinuitet skabes med en cirkulær hæftet esophagogastrostomi, som rutinemæssigt er oversyet med en V-Lock (Medtronic). En omental wrap omkring anastomosen skabes hos alle patienter.

Kirurgisk indgreb: MIE Til den abdominale fase lægges patienten i fransk rygliggende stilling. Den mindre omentum åbnes og gennemskæres tæt på leveren, indtil den venstre crus af mellemgulvet er nået. Herefter dissekeres den større gastriske krumning. En abdominal lymfadenektomi udføres, herunder lymfeknuder, der omgiver det hepatoduodenale ligament, cøliakistammen, langs venstre mave- og miltarterie og de mindre omentale lymfeknuder. Den venstre gastriske arterie og vene ligeres med clips og gennemskæres ved deres oprindelse. Mavekanalen skabes i niveau med kragefoden ved hjælp af en endostapler. Til thoraxfasen placeres patienten i venstre lateral decubitusposition, vippet 45° mod buestilling (semi-tilbøjelig). Efter selektiv desufflation af højre lunge deles lungebåndet. Herefter dissekeres parietal pleura på forsiden af ​​spiserøret fra mellemgulvet op til azygosbuen. Azygos-venen ligeres med en Endostapler eller clips. Dissektion af parietal pleura fortsættes over azygosbuen for at etablere dissektion af de højre paratracheale lymfeknuder. På den bagerste side af spiserøret dissekeres parietal pleura kranialt til kaudalt langs azygos-venen, herunder thoraxkanalen. Thoraxkanalen er klippet med en clips for at forhindre chylous lækage. Spiserøret resektioneres en bloc med de omgivende mediastinale lymfeknuder.

Mavekanalen trækkes op, og resektionsprøven fjernes gennem et lille snit (mini-thorakotomi) ved trokarens placering i det 6. interkostale rum. Kontinuitet skabes ved hjælp af hæftet esophagogastrostomi, som rutinemæssigt er oversyet med en V-Lock (Medtronic). En omental wrap omkring anastomosen skabes hos alle patienter.

Statistisk analyse Alle potentielle data vil blive statistisk analyseret ved brug af den statistiske software SPSS. Alle analyser blev udført efter intention-to-treat (ITT) princippet. Resultater præsenteres som risikoforhold med tilsvarende 95 % konfidensintervaller (CI). For at evaluere betydningen af ​​forskelle mellem grupperne, blev chi-kvadrat-testen anvendt som passende for kategoriske variable og elevens T-test og ikke-parametriske Mann-Whitney U-test for kontinuerte variable.

Forskelle over tid i livskvalitet og smertescore mellem og inden for behandlingsgrupper blev vurderet ved hjælp af lineære mixed-effects-modeller justeret for baseline-værdien. Overordnede og progressionsfrie overlevelseskurver blev estimeret med Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet med log-rank-testen. Alle rapporterede P-værdier var tosidede. Signifikansniveauet blev sat til 0,05.

Omkostningseffektivitetsanalysen vil sammenligne de gennemsnitlige omkostninger og effekter for begge strategier og resultere i et inkrementelt omkostningseffektivitetsforhold. Usikkerhed i balancen mellem omkostninger og effekter vil blive vurderet med bootstrapping. Der vil blive anvendt en tidshorisont på 5 år, og omkostninger og effekter vil blive diskonteret i henhold til hollandske retningslinjer.

Hvis baseline-karakteristikaene adskiller sig efter randomisering, det vil sige, at der er mangel på balance i de konfunderende faktorer; dette vil blive korrigeret ved hjælp af den multivariate analyse eller ved at bruge en nettofordel regression tilgang.

Interim-analyse Der vil være én interim-analyse. Stopreglen, der bruges til effektivitet (dvs. bedre resultat for minimalt invasiv for det primære endepunkt) er Peto-metoden, hvilket betyder en p-værdi <0,001. Retssagen vil ikke blive stoppet på grund af nytteløshed (dvs. ingen forskel), og der er ingen, der er ingen formel stopregel for skade.

Efter hver 50 patienter vil individualiserede patientbeskrivelsesdiagrammer inklusive sikkerhedsparametre blive præsenteret for UGIRA Data Safety Monitoring Board (DSMB). DSMB vil diskutere disse i et plenarmøde, telefon- eller onlinekonference med studiekoordinatoren og hovedefterforskeren til stede. Forsøgsforskningsgruppen vil i en plenarsession sammen med DSMB diskutere den potentielle skade pr. patient og afgøre, om der kan tegnes en sammenhæng mellem det kirurgiske indgreb og de uønskede hændelser. Der vil blive opnået konsensus, og den institutionelle etiske bestyrelse vil blive informeret.