RAMIE versus MIE bei resektablem Speiseröhrenkrebs, eine randomisierte kontrollierte Studie (ROBOT-2-Studie). (ROBOT-2)

Ziel der Studie Dies ist eine randomisierte, kontrollierte Parallelgruppen-Überlegenheitsstudie zum Vergleich von RAMIE mit MIE mit intrathorakaler Anastomose (Ivor-Lewis) bei Patienten mit resezierbarem Ösophagus-Adenokarzinom oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs in der westlichen Welt.

Methoden Ziele Patienten mit resektablem Adenokarzinom des Ösophagus oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs werden in der Ambulanz randomisiert entweder (a) einer robotergestützten minimal-invasiven Ösophagektomie (RAMIE) oder (b) einer konventionellen minimal-invasiven Ösophagektomie (MIE) zugeteilt. Ziel ist es, das Ausmaß der Lymphknotendissektion, die Wirksamkeit, die Risiken, das Überleben und die Kostenwirksamkeit von RAMIE als Alternative zur MIE zur Behandlung des Adenokarzinoms des Ösophagus oder des Adenokarzinoms des gastroösophagealen Überganges zu bewerten. Wir vermuten, dass RAMIE im Vergleich zu MIE zu einer verbesserten Lymphknotendissektion führt.

Studiendesign Dies ist eine multizentrische, von Prüfärzten initiierte und von Prüfärzten geleitete, randomisierte, kontrollierte Parallelgruppen-Überlegenheitsstudie zum Vergleich von RAMIE mit MIE. Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien für gute klinische Praxis durchgeführt. Die unabhängige Ethikkommission der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz hat die Studie genehmigt. Von allen teilnehmenden Patienten wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Alle an der ROBOT-2-Studie teilnehmenden Zentren verfügen über umfassende Erfahrung in der minimal-invasiven Ösophaguschirurgie und haben Erfahrung mit mindestens 50 MIE- und 50 RAMIE-Eingriffen durchgeführt.

Die Überwachung der klinischen Studie wird von einem unabhängigen Datenmonitor der Johannes Gutenberg-Universität, Mainz, Deutschland, durchgeführt. Ein Data Safety Monitoring Board (DSMB) wird die Sicherheit der in diese Studie eingeschlossenen Patienten bewerten. Alle Ergebnisse werden von einem (verblindeten) externen unabhängigen Datenausschuss für die Upper GI International Robotic Association (UGIRA) bewertet.

Studienprotokoll Die Patienten werden von einem unserer Chirurgen in der Ambulanz über die Studie aufgeklärt. Nach Erhalt der Information haben alle Patienten eine Woche Bedenkzeit für ihre Einwilligung. Nach Einholung der Einwilligung nach Aufklärung erfolgt die Randomisierung unter Verschleierung der Zuordnung zentral durch ein Online-Randomisierungsprogramm. Es gibt keine Verblindung für Patient, Operateur und koordinierenden Forscher, da dies in der täglichen Praxis schwierig ist. Das UGIRA-Komitee und das DSMB sind jedoch gegenüber der zugewiesenen Intervention blind. Diese Studie wird finanziert von Intuitive Surgery Inc., Sunnyvale, CA, USA. Eine neoadjuvante (Radio-)Chemotherapie wird gemäß der aktuellen internationalen Richtlinie verabreicht. Mehrere Speiseröhrenkrebs-Biopsien für die pathologische Analyse werden durch Ösophagogastroskopie erhalten, von denen 4 Biopsien schockgefroren und für die translationale Forschung aufbewahrt werden. Alle Resektate werden für die translationale Forschung konserviert und gelagert (Biobank). Die Studie beginnt am 1. April 2020. Die Aufnahme dauert etwa 2 Jahre. Die Nachsorge für jeden Patienten beträgt 5 Jahre. Die Gesamtdauer des Studiums beträgt 7 Jahre.

Chirurgie Alle Eingriffe (RAMIE oder MIE) werden von erfahrenen Chirurgen mit Erfahrung in mindestens 50 MIE- und 50 RAMIE-Eingriffen durchgeführt. Alle Patienten erhalten einen Epiduralkatheter, um eine angemessene postoperative Analgesie zu gewährleisten. Die Patienten werden mit einem linksseitigen Doppellumentubus intubiert, um bei beiden Verfahren eine selektive Desufflation der rechten Lunge während der Thoraxphase zu ermöglichen.

Eine Antibiotikaprophylaxe (Ampicillin 2000 mg und Sulbactam 1000 mg) wird 30 Minuten vor der Inzision verabreicht. Am Ende des Eingriffs wird eine Thoraxdrainage im rechten Hemithorax positioniert. Die Extubation erfolgt direkt postoperativ im Operationssaal und anschließend werden alle Patienten zur hämodynamischen und respiratorischen Überwachung auf die Intensivstation (ICU) aufgenommen. Hämodynamisch und respiratorisch stabile Patienten wurden auf die chirurgische Station entlassen. Alle Patienten wurden in den ersten 3 Tagen nach der Operation auf eine Null-durch-Mund-Routine gesetzt. In Ermangelung klinischer Anzeichen einer Anastomoseninsuffizienz begannen die Patienten mit schluckweise Wasser und die orale Aufnahme wurde schrittweise auf feste Nahrung erhöht. Es gab kein erweitertes Wiederherstellungsprogramm.

Chirurgisches Verfahren: RAMIE Die RAMIE-Technik unter Verwendung des 4-armigen daVinci Xi-Systems wurde zuvor beschrieben (daVinci Xi-System, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA).20 Für die Bauchphase wird der Patient in Rückenlage gelagert. Die Positionen der Robotertrokare sind in Abbildung 2a dargestellt. Das kleine Omentum wird eröffnet und dicht an der Leber durchtrennt, bis das linke Zwerchfellschenkel erreicht ist. Danach wird die große Magenkrümmung präpariert. Eine abdominale Lymphadenektomie wird durchgeführt, einschließlich der Lymphknoten, die das hepatoduodenale Ligament umgeben, des Truncus coeliacus, entlang der linken Magen- und Milzarterie und der kleinen omentalen Lymphknoten. Die linke Magenarterie und -vene werden mit einem Roboter-Hem-o-lok ligiert und an ihrem Ursprung durchtrennt. Die Magensonde wird mit einem (Roboter-)Endostapler auf Höhe des Krähenfußes angelegt.

Für die Thoraxphase wird der Patient in Linksseitenlage gelagert, um 45° in Richtung Bauchlage geneigt (Semi-Bauchlage). Die Positionen der Trokare sind in Abbildung 3a dargestellt. Das Robotersystem wird auf der dorsokranialen Seite des Patienten in das Feld gebracht. Nach Inzision und Installation des Operationsroboters und selektiver Desufflation der rechten Lunge wird das Lungenband durchtrennt. Anschließend wird die parietale Pleura an der Ösophagusvorderseite vom Zwerchfell bis zum Azygosbogen präpariert. Die Vena azygos wird mit einem Hem-o-lok-Roboter ligiert und geteilt. Die Präparation der parietalen Pleura wird oberhalb des Azygosbogens fortgesetzt, um die Präparation der rechten paratrachealen Lymphknoten zu etablieren. An der Hinterseite des Ösophagus wird die parietale Pleura von kranial bis kaudal entlang der V. azygos einschließlich des Ductus thoracicus präpariert. Der Ductus thoracicus wird mit einem Hem-o-lok-Roboter geclippt, um ein Austreten von Chylus zu verhindern. Die Speiseröhre wird en bloc mit den umgebenden mediastinalen Lymphknoten reseziert. Die Magensonde wird hochgezogen und das Präparat durch einen kleinen Schnitt (Mini-Thorakotomie) an der Stelle des Trokars im 6. Interkostalraum entnommen. Kontinuität wird mit einer zirkulär geklammerten Ösophago-Gastrostomie hergestellt, die routinemäßig mit einem V-Lock (Medtronic) übernäht wird. Bei allen Patienten wird eine omentale Umhüllung um die Anastomose angelegt.

Operatives Vorgehen: MIE Für die abdominale Phase wird der Patient in französischer Rückenlage gelagert. Das kleine Omentum wird eröffnet und dicht an der Leber durchtrennt, bis das linke Zwerchfellschenkel erreicht ist. Danach wird die große Magenkrümmung präpariert. Eine abdominale Lymphadenektomie wird durchgeführt, einschließlich der Lymphknoten, die das hepatoduodenale Ligament umgeben, des Truncus coeliacus, entlang der linken Magen- und Milzarterie und der kleinen omentalen Lymphknoten. Die linke Magenarterie und -vene werden mit Clips ligiert und an ihrem Ursprung durchtrennt. Das Magen-Conduit wird mit einem Endostapler auf Höhe des Krähenfußes angelegt. Für die Thoraxphase wird der Patient in Linksseitenlage gelagert, um 45° in Richtung Bauchlage geneigt (Semi-Bauchlage). Nach selektiver Desufflation der rechten Lunge wird das Lungenband durchtrennt. Anschließend wird die parietale Pleura an der Ösophagusvorderseite vom Zwerchfell bis zum Azygosbogen präpariert. Die Vena azygos wird mit einem Endostapler oder Clips ligiert. Die Präparation der parietalen Pleura wird oberhalb des Azygosbogens fortgesetzt, um die Präparation der rechten paratrachealen Lymphknoten zu etablieren. An der Hinterseite des Ösophagus wird die parietale Pleura von kranial bis kaudal entlang der V. azygos einschließlich des Ductus thoracicus präpariert. Der Ductus thoracicus wird mit Clips verschlossen, um ein Austreten von Chylus zu verhindern. Die Speiseröhre wird en bloc mit den umgebenden mediastinalen Lymphknoten reseziert.

Das Magenconduit wird hochgezogen und das Resektat durch einen kleinen Schnitt (Mini-Thorakotomie) an der Stelle des Trokars im 6. Interkostalraum entnommen. Die Kontinuität wird durch eine geklammerte Ösophago-Gastrostomie hergestellt, die routinemäßig mit einem V-Lock (Medtronic) übernäht wird. Bei allen Patienten wird eine omentale Umhüllung um die Anastomose angelegt.

Statistische Auswertung Alle prospektiven Daten werden mit Hilfe der Statistiksoftware SPSS statistisch ausgewertet. Alle Analysen wurden nach dem Intention-to-treat (ITT)-Prinzip durchgeführt. Die Ergebnisse werden als Risikoverhältnisse mit entsprechenden 95 %-Konfidenzintervallen (KI) dargestellt. Um die Signifikanz der Unterschiede zwischen den Gruppen zu bewerten, wurde der Chi-Quadrat-Test in geeigneter Weise für kategoriale Variablen und der Schüler-T-Test und der nicht-parametrische Mann-Whitney-U-Test für kontinuierliche Variablen verwendet.

Die zeitlichen Unterschiede in der Lebensqualität und den Schmerzscores zwischen und innerhalb der Behandlungsgruppen wurden anhand von linearen Mixed-Effects-Modellen bewertet, die um den Ausgangswert angepasst wurden. Gesamt- und progressionsfreie Überlebenskurven wurden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt und mit dem Log-Rank-Test verglichen. Alle gemeldeten P-Werte waren zweiseitig. Das Signifikanzniveau wurde auf 0,05 festgelegt.

Die Kosten-Nutzen-Analyse vergleicht die mittleren Kosten und Wirkungen für beide Strategien und führt zu einem inkrementellen Kosten-Nutzen-Verhältnis. Unsicherheiten in der Balance zwischen Kosten und Wirkungen werden mit Bootstrapping bewertet. Es wird ein Zeithorizont von 5 Jahren angewendet, und Kosten und Auswirkungen werden gemäß den niederländischen Richtlinien abgezinst.

Wenn sich die Baseline-Charakteristika nach der Randomisierung unterscheiden, d. h. die Störfaktoren nicht ausgewogen sind; dies wird mithilfe der multivariaten Analyse oder mithilfe eines Nettonutzen-Regressionsansatzes korrigiert.

Zwischenauswertung Es wird eine Zwischenauswertung durchgeführt. Die für die Wirksamkeit verwendete Abbruchregel (d. h. besseres Ergebnis für minimal-invasiv für den primären Endpunkt) ist der Peto-Ansatz, was einen p-Wert < 0,001 bedeutet. Der Prozess wird nicht wegen Vergeblichkeit (d. h. kein Unterschied) und es gibt keine formelle Stoppregel für Schäden.

Nach jeweils 50 Patienten werden dem UGIRA Data Safety Monitoring Board (DSMB) individualisierte Patientenbeschreibungsdiagramme einschließlich Sicherheitsparameter vorgelegt. Das DSMB wird diese in einer Plenar-, Telefon- oder Online-Konferenz in Anwesenheit des Studienkoordinators und des Hauptprüfers erörtern. Die Studienforschungsgruppe wird in einer Plenarsitzung zusammen mit dem DSMB den potenziellen Schaden pro Patient diskutieren und feststellen, ob ein Zusammenhang zwischen dem chirurgischen Eingriff und den unerwünschten Ereignissen hergestellt werden kann. Es wird ein Konsens erzielt und der Ethikrat der Institution wird informiert.