RAMIE Versus MIE per carcinoma esofageo resecabile, uno studio controllato randomizzato (studio ROBOT-2). (ROBOT-2)

Scopo dello studio Questo è uno studio di superiorità randomizzato controllato a gruppi paralleli che confronta RAMIE con MIE con anastomosi intratoracica (Ivor-Lewis) in pazienti con adenocarcinoma esofageo resecabile o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea nel mondo occidentale.

Metodi Obiettivi I pazienti con adenocarcinoma esofageo resecabile o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea vengono randomizzati presso il reparto ambulatoriale a (a) esofagectomia minimamente invasiva robotizzata (RAMIE) o (b) esofagectomia minimamente invasiva (MIE) convenzionale. L'obiettivo è valutare l'entità della dissezione linfonodale, l'efficacia, i rischi, la sopravvivenza e il rapporto costo-efficacia della RAMIE come alternativa alla MIE come trattamento dell'adenocarcinoma esofageo o dell'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea. Ipotizziamo che RAMIE porti a una migliore dissezione linfonodale rispetto a MIE.

Disegno dello studio Si tratta di uno studio multicentrico di superiorità a gruppi paralleli controllato randomizzato, avviato e guidato dallo sperimentatore, che confronta RAMIE e MIE. Questo studio è condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki e delle linee guida di buona pratica clinica. Il comitato etico indipendente del Centro medico universitario dell'Università Johannes Gutenberg, Mainz, Germania, ha approvato lo studio. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i pazienti partecipanti. Tutti i centri che partecipano allo studio ROBOT-2 hanno una vasta esperienza nella chirurgia esofagea minimamente invasiva e hanno esperienza con almeno 50 procedure MIE e 50 RAMIE eseguite.

Il monitoraggio della sperimentazione clinica sarà condotto da un monitor di dati indipendente dell'Università Johannes Gutenberg, Mainz, Germania. Un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) valuterà la sicurezza per i pazienti inclusi in questo studio. Tutti i risultati saranno valutati da un comitato di dati indipendente esterno (in cieco) per l'associazione robotica internazionale dell'apparato gastrointestinale superiore (UGIRA).

Protocollo di studio I pazienti vengono informati della sperimentazione da uno dei nostri chirurghi presso l'ambulatorio. Dopo aver ricevuto le informazioni, tutti i pazienti hanno una settimana di tempo per considerare il loro consenso. Dopo aver ottenuto il consenso informato, la randomizzazione, con occultamento dell'assegnazione, viene eseguita centralmente da un programma di randomizzazione online. Non c'è accecamento per il paziente, il chirurgo e il ricercatore coordinatore perché questo è difficile nella pratica quotidiana. Tuttavia il comitato UGIRA e il DSMB sono all'oscuro dell'intervento assegnato. Questo studio è finanziato da Intuitive surgery Inc., Sunnyvale, CA, USA. La chemioterapia (radio) neoadiuvante sarà somministrata secondo l'attuale politica internazionale. Biopsie multiple del cancro esofageo per l'analisi patologica saranno ottenute attraverso esofagogastroscopia di cui 4 biopsie saranno congelate e conservate per la ricerca traslazionale. Tutti i campioni di resezione saranno conservati e conservati (biobanca) per la ricerca traslazionale. Lo studio inizierà il 1 aprile 2020. L'inclusione richiederà circa 2 anni. Il follow-up per ogni paziente sarà di 5 anni. La durata totale dello studio sarà di 7 anni.

Chirurgia Tutte le procedure (RAMIE o MIE) saranno eseguite da chirurghi esperti con esperienza di almeno 50 procedure MIE e 50 RAMIE. Tutti i pazienti riceveranno un catetere epidurale per fornire un'adeguata analgesia postoperatoria. I pazienti saranno intubati con un tubo a doppio lume sinistro per consentire la desufflazione selettiva del polmone destro durante la fase toracica in entrambe le procedure.

La profilassi antibiotica (ampicillina 2000 mg e sulbactam 1000 mg) verrà somministrata 30 minuti prima dell'incisione. Un drenaggio toracico verrà posizionato nell'emitorace destro al termine della procedura. L'estubazione avverrà in sala operatoria direttamente dopo l'intervento e successivamente tutti i pazienti saranno ricoverati nell'unità di terapia intensiva (ICU) per il monitoraggio emodinamico e respiratorio. I pazienti emodinamici e respiratori stabili sono stati dimessi verso il reparto chirurgico. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a una routine nil-by-mouth per i primi 3 giorni dopo l'intervento. In assenza di segni clinici di insufficienza anastomotica, i pazienti hanno iniziato con sorsi d'acqua e l'assunzione orale è stata gradualmente aumentata a cibi solidi. Non esisteva un programma di recupero avanzato.

Procedura chirurgica: RAMIE La tecnica RAMIE che utilizza il sistema daVinci Xi a 4 braccia è stata descritta in precedenza (sistema daVinci Xi, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA).20 Per la fase addominale, il paziente viene posto in posizione supina. Le posizioni dei trocar robotici sono mostrate nella figura 2a. Il piccolo omento viene aperto e sezionato strettamente al fegato, fino a raggiungere la crus sinistra del diaframma. Successivamente, la maggiore curvatura gastrica viene sezionata. Viene eseguita una linfoadenectomia addominale comprendente i linfonodi che circondano il legamento epatoduodenale, il tronco celiaco, lungo l'arteria gastrica e splenica sinistra ei linfonodi minori omentali. L'arteria e la vena gastrica sinistra sono legate con Hem-o-lok robotico e sezionate all'origine. Il condotto gastrico viene creato a livello della zampa di gallina utilizzando un'endostapler (robotica).

Per la fase toracica, il paziente viene posizionato in decubito laterale sinistro, inclinato di 45° verso la posizione prona (semi-prono). Le posizioni dei trocar sono mostrate nella figura 3a. Il sistema robotico viene portato in campo sul lato dorsocranico del paziente. Dopo l'incisione e l'installazione del robot operatorio e la desufflazione selettiva del polmone destro, il legamento polmonare viene diviso. Successivamente, la pleura parietale viene sezionata sul lato anteriore dell'esofago dal diaframma fino all'arco azygos. La vena azygos viene legata con Hem-o-lok robotico e divisa. La dissezione della pleura parietale continua sopra l'arco azygos per stabilire la dissezione dei linfonodi paratracheali di destra. Sul lato posteriore dell'esofago, la pleura parietale è sezionata da cranialmente a caudalmente lungo la vena azygos, compreso il dotto toracico. Il dotto toracico viene ritagliato con Hem-o-lok robotico per prevenire perdite chilose. L'esofago viene resecato in blocco con i linfonodi mediastinici circostanti. Il condotto gastrico viene tirato verso l'alto e il campione viene rimosso attraverso una piccola incisione (mini-toracotomia) nella posizione del trocar nel sesto spazio intercostale. La continuità viene creata con un'esofago-gastrostomia circolare graffettata, che viene regolarmente ricucita con un V-Lock (Medtronic). In tutti i pazienti viene creato un involucro omentale attorno all'anastomosi.

Procedura chirurgica: MIE Per la fase addominale, il paziente viene posto in posizione francese supina. Il piccolo omento viene aperto e sezionato strettamente al fegato, fino a raggiungere la crus sinistra del diaframma. Successivamente, la maggiore curvatura gastrica viene sezionata. Viene eseguita una linfoadenectomia addominale comprendente i linfonodi che circondano il legamento epatoduodenale, il tronco celiaco, lungo l'arteria gastrica e splenica sinistra ei linfonodi minori omentali. L'arteria e la vena gastrica sinistra vengono legate con clip e sezionate all'origine. Il condotto gastrico viene creato a livello della zampa di gallina mediante endosuturatrice. Per la fase toracica il paziente viene posizionato in decubito laterale sinistro, inclinato di 45° verso la posizione prona (semi-prono). Dopo la desufflazione selettiva del polmone destro, il legamento polmonare viene diviso. Successivamente, la pleura parietale viene sezionata sul lato anteriore dell'esofago dal diaframma fino all'arco azygos. La vena azygos è legata con un Endostapler o clip. La dissezione della pleura parietale continua sopra l'arco azygos per stabilire la dissezione dei linfonodi paratracheali di destra. Sul lato posteriore dell'esofago, la pleura parietale è sezionata da cranialmente a caudalmente lungo la vena azygos, compreso il dotto toracico. Il dotto toracico è tagliato con una clip per prevenire perdite di chilo. L'esofago viene resecato in blocco con i linfonodi mediastinici circostanti.

Il condotto gastrico viene tirato verso l'alto e il campione di resezione viene rimosso attraverso una piccola incisione (mini-toracotomia) nella posizione del trocar nel 6° spazio intercostale. La continuità viene creata utilizzando esofago-gastrostomia graffata, che viene sistematicamente ricucita con un V-Lock (Medtronic). In tutti i pazienti viene creato un involucro omentale attorno all'anastomosi.

Analisi statistica Tutti i dati prospettici saranno analizzati statisticamente mediante l'utilizzo del software statistico SPSS. Tutte le analisi sono state eseguite secondo il principio di intenzione di trattare (ITT). I risultati sono presentati come rapporti di rischio con i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% (CI). Per valutare la significatività delle differenze tra i gruppi, il test del chi quadrato è stato utilizzato come appropriato per le variabili categoriche e il test T di Student e il test U di Mann-Whitney non parametrico per le variabili continue.

Le differenze nel tempo nella qualità della vita e nei punteggi del dolore tra e all'interno dei gruppi di trattamento sono state valutate utilizzando modelli lineari a effetti misti aggiustati per il valore basale. Le curve di sopravvivenza globale e libera da progressione sono state stimate con il metodo Kaplan-Meier e confrontate con il log-rank test. Tutti i valori P riportati erano bilaterali. Il livello di significatività è stato fissato a 0,05.

L'analisi costo-efficacia confronterà i costi medi e gli effetti per entrambe le strategie e risulterà in un rapporto costo-efficacia incrementale. L'incertezza nell'equilibrio tra costi ed effetti sarà valutata con il bootstrapping. Verrà applicato un orizzonte temporale di 5 anni e i costi e gli effetti saranno attualizzati secondo le linee guida olandesi.

Se le caratteristiche di base differiscono dopo la randomizzazione, cioè c'è una mancanza di equilibrio nei fattori di confusione; questo verrà corretto utilizzando l'analisi multivariata o utilizzando un approccio di regressione del beneficio netto.

Analisi intermedia Ci sarà un'analisi intermedia. La regola di arresto utilizzata per l'efficacia (ad es. risultato migliore per minimamente invasivo per l'endpoint primario) è l'approccio Peto, che significa un valore p <0,001. Il processo non sarà interrotto per futilità (es. nessuna differenza) e non esiste una regola formale di arresto per danno.

Dopo ogni 50 pazienti, al Comitato per il monitoraggio della sicurezza dei dati dell'UGIRA (DSMB) saranno presentate tabelle di descrizione del paziente individualizzate, inclusi i parametri di sicurezza. Il DSMB ne discuterà in una conferenza plenaria, telefonica o online con il coordinatore dello studio e il ricercatore principale presenti. Il gruppo di ricerca sperimentale discuterà in una sessione plenaria insieme al DSMB il potenziale danno per paziente e determinerà se è possibile tracciare una relazione tra la procedura chirurgica e gli eventi avversi. Si raggiungerà il consenso e si informerà il comitato etico istituzionale.