RAMIE Versus MIE dla resekcyjnego raka przełyku, randomizowana kontrolowana próba (badanie ROBOT-2). (ROBOT-2)

Cel badania Jest to randomizowane, kontrolowane badanie wyższości w grupach równoległych, porównujące RAMIE z MIE z zespoleniem wewnątrzklatkowym (Ivor-Lewis) u pacjentów z resekcyjnym gruczolakorakiem przełyku lub gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego w krajach zachodnich.

Metody Cele Pacjenci z resekcyjnym gruczolakorakiem przełyku lub gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego są losowo przydzielani w oddziale ambulatoryjnym do (a) minimalnie inwazyjnej resekcji przełyku wspomaganej robotem (RAMIE) lub (b) konwencjonalnej minimalnie inwazyjnej resekcji przełyku (MIE). Celem jest ocena zakresu rozwarstwienia węzłów chłonnych, skuteczności, ryzyka, przeżycia i opłacalności RAMIE jako alternatywy dla MIE w leczeniu gruczolakoraka przełyku lub gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego. Stawiamy hipotezę, że RAMIE prowadzi do lepszego rozwarstwienia węzłów chłonnych w porównaniu z MIE.

Projekt badania Jest to wieloośrodkowa, zainicjowana przez badacza i kierowana przez badacza, randomizowana, kontrolowana próba wyższości w grupach równoległych, porównująca RAMIE z MIE. Niniejsze badanie jest prowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej i Wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej. Niezależna komisja etyczna Uniwersyteckiego Centrum Medycznego Uniwersytetu Jana Gutenberga w Moguncji w Niemczech zatwierdziła badanie. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestniczących pacjentów. Wszystkie ośrodki biorące udział w badaniu ROBOT-2 mają duże doświadczenie w małoinwazyjnej chirurgii przełyku i mają doświadczenie w wykonaniu co najmniej 50 procedur MIE i 50 operacji RAMIE.

Monitorowanie badań klinicznych będzie prowadzone przez niezależnego obserwatora danych z Uniwersytetu Johannesa Gutenberga w Moguncji w Niemczech. Rada monitorująca bezpieczeństwo danych (DSMB) oceni bezpieczeństwo pacjentów włączonych do tego badania. Wszystkie wyniki zostaną ocenione przez (zaślepioną) zewnętrzną, niezależną komisję ds. danych dla Upper GI International Robotic Association (UGIRA).

Protokół badania Pacjenci są informowani o badaniu przez jednego z naszych chirurgów na oddziale ambulatoryjnym. Po otrzymaniu informacji wszyscy pacjenci mają tydzień czasu na rozważenie zgody. Po uzyskaniu świadomej zgody, randomizacja, z ukryciem przydziału, odbywa się centralnie przez internetowy program do randomizacji. Nie ma zaślepienia pacjenta, chirurga i badacza koordynującego, ponieważ jest to trudne w codziennej praktyce. Jednak komisja UGIRA i DSMB są ślepe na przydzieloną interwencję. Badanie to jest finansowane przez Intuitive Surgery Inc., Sunnyvale, Kalifornia, USA. Neoadiuwantowa (radio)chemioterapia będzie prowadzona zgodnie z aktualną polityką międzynarodową. Liczne biopsje raka przełyku do analizy patologicznej zostaną uzyskane za pomocą esophagogastroskopii, z czego 4 biopsje zostaną szybko zamrożone i przechowywane do badań translacyjnych. Wszystkie próbki z resekcji zostaną zachowane i przechowywane (biobank) do badań translacyjnych. Studia rozpoczną się 1 kwietnia 2020 r. Włączenie potrwa około 2 lat. Okres obserwacji każdego pacjenta wyniesie 5 lat. Całkowity czas trwania studiów wyniesie 7 lat.

Chirurgia Wszystkie procedury (RAMIE lub MIE) będą przeprowadzane przez doświadczonych chirurgów z doświadczeniem co najmniej 50 procedur MIE i 50 procedur RAMIE. Wszyscy pacjenci otrzymają cewnik zewnątrzoponowy w celu zapewnienia odpowiedniej analgezji pooperacyjnej. Pacjenci będą intubowani dwukanałową rurką lewostronną, aby umożliwić selektywną desuflację prawego płuca podczas fazy klatki piersiowej w obu procedurach.

Profilaktyka antybiotykowa (ampicylina 2000 mg i sulbaktam 1000 mg) zostanie podana 30 minut przed nacięciem. Na koniec zabiegu w prawej połowie klatki piersiowej zostanie umieszczony drenaż klatki piersiowej. Ekstubacja będzie miała miejsce na bloku operacyjnym bezpośrednio po operacji, a następnie wszyscy pacjenci zostaną przyjęci na oddział intensywnej terapii (OIOM) w celu monitorowania hemodynamicznego i oddechowego. Pacjenci stabilni hemodynamicznie i oddechowo zostali wypisani w kierunku oddziału chirurgicznego. U wszystkich pacjentów przez pierwsze 3 dni po operacji stosowano rutynę „zero doustnie”. W przypadku braku klinicznych objawów niewydolności zespolenia, pacjenci zaczynali od łyków wody i stopniowo zwiększali spożycie pokarmów doustnych do pokarmów stałych. Nie było ulepszonego programu naprawczego.

Procedura chirurgiczna: RAMIE Technika RAMIE z wykorzystaniem 4-ramiennego systemu daVinci Xi została opisana wcześniej (system daVinci Xi, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA).20 W fazie brzusznej pacjent układany jest w pozycji leżącej. Pozycje zrobotyzowanych trokarów pokazano na rycinie 2a. Sieć mniejszą otwiera się i przecina blisko wątroby, aż do osiągnięcia lewej odnogi przepony. Następnie preparuje się większą krzywiznę żołądka. Wykonuje się limfadenektomię brzuszną obejmującą węzły chłonne otaczające więzadło wątrobowo-dwunastnicze, pień trzewny, wzdłuż lewej tętnicy żołądkowej i śledzionowej oraz węzły chłonne sieci mniejszej. Lewą tętnicę i żyłę żołądkową podwiązano za pomocą robota Hem-o-lok i przecięto na początku. Przewód żołądkowy jest tworzony na poziomie kurzych łapek za pomocą (robotycznego) endostaplera.

W fazie klatki piersiowej pacjent układany jest w pozycji leżącej na lewym boku, przechylony pod kątem 45° w kierunku pozycji na brzuchu (semi-prone). Pozycje trokarów przedstawiono na rycinie 3a. System robota jest wprowadzany w teren po grzbietowo-czaszkowej stronie pacjenta. Po nacięciu i zamontowaniu robota operacyjnego oraz selektywnej desuflacji prawego płuca dochodzi do rozcięcia więzadła płucnego. Następnie preparuje się opłucną ciemieniową po przedniej stronie przełyku od przepony do łuku nieparzystego. Żyłę nieparzystą podwiązuje się za pomocą robota Hem-o-lok i dzieli. Preparację opłucnej ściennej kontynuuje się powyżej łuku nieparzystego w celu ustalenia preparacji prawych węzłów chłonnych przytchawiczych. Po tylnej stronie przełyku opłucna ciemieniowa jest preparowana od czaszki do ogona wzdłuż żyły nieparzystej, w tym przewodu piersiowego. Przewód piersiowy jest zapinany zrobotyzowanym Hem-o-lok, aby zapobiec wyciekowi chylous. Przełyk wycina się en bloc wraz z otaczającymi węzłami chłonnymi śródpiersia. Podciąga się przewód żołądkowy i pobiera materiał przez małe nacięcie (mini-torakotomię) w miejscu wprowadzenia trokara w 6. przestrzeni międzyżebrowej. Ciągłość zapewnia się za pomocą okrągłej zszytej gastrostomii przełykowo-przełykowej, która jest rutynowo nadzorowana za pomocą V-Lock (Medtronic). U wszystkich pacjentów tworzy się owinięcie sieci wokół zespolenia.

Procedura chirurgiczna: MIE W fazie brzusznej pacjent układany jest w pozycji francuskiej na plecach. Sieć mniejszą otwiera się i przecina blisko wątroby, aż do osiągnięcia lewej odnogi przepony. Następnie preparuje się większą krzywiznę żołądka. Wykonuje się limfadenektomię brzuszną obejmującą węzły chłonne otaczające więzadło wątrobowo-dwunastnicze, pień trzewny, wzdłuż lewej tętnicy żołądkowej i śledzionowej oraz węzły chłonne sieci mniejszej. Lewą tętnicę i żyłę żołądkową podwiązuje się klipsami i przecina w miejscu ich pochodzenia. Przewód żołądkowy tworzony jest na poziomie „kurzej łapki” za pomocą endostaplera. W fazie klatki piersiowej pacjent układany jest na lewym boku, pochylony pod kątem 45° w stronę pozycji na brzuchu (semi-prone). Po selektywnej desuflacji prawego płuca dochodzi do rozerwania więzadła płucnego. Następnie preparuje się opłucną ciemieniową po przedniej stronie przełyku od przepony do łuku nieparzystego. Żyłę nieparzystą podwiązuje się endostaplerem lub klipsami. Preparację opłucnej ściennej kontynuuje się powyżej łuku nieparzystego w celu ustalenia preparacji prawych węzłów chłonnych przytchawiczych. Po tylnej stronie przełyku opłucna ciemieniowa jest preparowana od czaszki do ogona wzdłuż żyły nieparzystej, w tym przewodu piersiowego. Przewód piersiowy jest zapinany na klipsy, aby zapobiec wyciekowi chylusa. Przełyk wycina się en bloc wraz z otaczającymi węzłami chłonnymi śródpiersia.

Podciąga się przewód żołądkowy i usuwa resekcję przez małe nacięcie (mini-torakotomię) w miejscu wprowadzenia trokara w 6. przestrzeni międzyżebrowej. Ciągłość zapewnia się za pomocą zszytej gastrostomii przełykowo-przełykowej, którą rutynowo zabezpiecza się V-Lock (Medtronic). U wszystkich pacjentów tworzy się owinięcie sieci wokół zespolenia.

Analiza statystyczna Wszystkie dane prospektywne zostaną poddane analizie statystycznej przy użyciu oprogramowania statystycznego SPSS. Wszystkie analizy przeprowadzono zgodnie z zasadą zamiaru leczenia (ITT). Wyniki przedstawiono jako współczynniki ryzyka z odpowiadającymi im 95% przedziałami ufności (CI). Do oceny istotności różnic między grupami zastosowano odpowiednio test chi-kwadrat dla zmiennych kategorycznych oraz test t-studenta i nieparametryczny test U Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych.

Różnice w czasie w jakości życia i wynikach bólu między grupami terapeutycznymi i wewnątrz nich oceniano za pomocą liniowych modeli efektów mieszanych skorygowanych o wartość wyjściową. Krzywe przeżycia całkowitego i wolnego od progresji oszacowano metodą Kaplana-Meiera i porównano z testem log-rank. Wszystkie zgłoszone wartości P były dwustronne. Poziom istotności ustalono na 0,05.

Analiza opłacalności porównuje średnie koszty i skutki dla obu strategii i daje przyrostowy współczynnik opłacalności. Niepewność co do równowagi między kosztami a efektami będzie oceniana metodą ładowania początkowego. Zastosowany zostanie horyzont czasowy 5 lat, a koszty i efekty zostaną zdyskontowane zgodnie z holenderskimi wytycznymi.

Jeśli charakterystyka wyjściowa różni się po randomizacji, tj. występuje brak równowagi w czynnikach zakłócających; zostanie to skorygowane za pomocą analizy wielowymiarowej lub za pomocą metody regresji korzyści netto.

Analiza pośrednia Przeprowadzona zostanie jedna analiza pośrednia. Zasada zatrzymania zastosowana dla skuteczności (tj. lepszym wynikiem dla małoinwazyjnego dla pierwszorzędowego punktu końcowego) jest podejście Peto, co oznacza wartość p <0,001. Proces nie zostanie przerwany z powodu daremności (tj. nie ma różnicy) i nie ma żadnej formalnej zasady zaprzestania wyrządzania krzywdy.

Po każdych 50 pacjentach, Radzie Monitorującej Bezpieczeństwo Danych UGIRA (DSMB) zostaną przedstawione zindywidualizowane karty opisowe pacjentów zawierające parametry bezpieczeństwa. DSMB omówi je podczas konferencji plenarnej, telefonicznej lub online z udziałem koordynatora badania i głównego badacza. Próbna grupa badawcza omówi na sesji plenarnej wraz z DSMB potencjalną szkodę na pacjenta i ustali, czy można ustalić związek między zabiegiem chirurgicznym a zdarzeniami niepożądanymi. Zostanie osiągnięty konsensus i instytucjonalna rada etyczna zostanie poinformowana.