절제 가능한 식도암에 대한 RAMIE 대 MIE, 무작위 대조 시험(ROBOT-2 시험). (ROBOT-2)

연구의 목적 이것은 Western World에서 절제 가능한 식도 선암종 또는 위식도 접합부의 선암종 환자에서 흉강내 문합(Ivor-Lewis)을 사용하여 RAMIE와 MIE를 비교하는 무작위 통제 병렬 그룹 우월성 시험입니다.

방법 목표 절제 가능한 식도 선암종 또는 위식도 접합부의 선암종 환자는 외래 환자 부서에서 (a) 로봇 보조 최소 침습 식도 절제술(RAMIE) 또는 (b) 기존 최소 침습 식도 절제술(MIE)로 무작위 배정됩니다. 목표는 식도 선암종 또는 위식도 접합부의 선암종에 대한 치료로서 MIE의 대안으로서 RAMIE의 림프절 해부 범위, 효능, 위험, 생존 및 비용 효율성을 평가하는 것입니다. 우리는 RAMIE가 MIE에 비해 개선된 림프절 절제로 이어진다는 가설을 세웁니다.

연구 설계 이것은 RAMIE와 MIE를 비교하는 다중 센터 조사자 개시 및 조사자 주도 무작위 제어 병렬 그룹 우월성 시험입니다. 이 연구는 헬싱키 선언 및 우수임상시험지침의 원칙에 따라 수행됩니다. 독일 마인츠에 있는 요하네스 구텐베르크 대학의 대학 의료 센터의 독립 윤리 위원회가 이 연구를 승인했습니다. 서면 동의서는 모든 참여 환자로부터 얻을 것입니다. ROBOT-2 시험에 참여하는 모든 센터는 최소 침습 식도 수술에 대한 광범위한 경험을 보유하고 있으며 최소 50 MIE 및 50 RAMIE 절차를 수행한 경험이 있습니다.

임상 시험 모니터링은 독일 마인츠 요하네스 구텐베르크 대학의 독립적인 데이터 모니터에 의해 수행됩니다. 데이터 안전성 모니터링 위원회(DSMB)는 이 시험에 포함된 환자의 안전성을 평가할 것입니다. 모든 결과는 UGIRA(Upper GI International Robotic Association)의 (맹검) 외부 독립 데이터 위원회에서 평가합니다.

연구 프로토콜 환자는 외래 환자 부서의 외과 의사 중 한 명으로부터 시험에 대해 알립니다. 정보를 받은 후 모든 환자는 동의를 고려할 수 있는 일주일의 시간을 갖습니다. 정보에 입각한 동의를 얻은 후, 온라인 무작위화 프로그램을 통해 할당을 숨긴 무작위화를 중앙 집중식으로 수행합니다. 일상적인 진료가 어렵기 때문에 환자, 외과의사 및 조정 연구원을 위한 눈가림은 없습니다. 그러나 UGIRA 위원회와 DSMB는 할당된 개입에 대해 눈이 멀었습니다. 이 연구는 미국 캘리포니아주 서니베일에 소재한 Intuitive Surgery Inc.가 자금을 지원했습니다. 선행(방사선)화학요법은 현재의 국제 정책에 따라 시행될 것입니다. 병리학적 분석을 위한 다수의 식도암 생검은 식도위내시경 검사를 통해 얻어지며, 그 중 4개의 생검은 급속 냉동되어 중개 연구를 위해 보관됩니다. 모든 절제 표본은 번역 연구를 위해 보존 및 보관(바이오뱅크)됩니다. 연구는 2020년 4월 1일에 시작됩니다. 통합에는 약 2년이 소요됩니다. 각 환자에 대한 후속 조치는 5년이 될 것입니다. 총 연구 기간은 7년이 될 것입니다.

수술 모든 절차(RAMIE 또는 MIE)는 최소 50 MIE 및 50 RAMIE 절차 경험이 있는 숙련된 외과의가 수행합니다. 모든 환자는 적절한 수술 후 진통을 제공하기 위해 경막 외 카테터를 받게됩니다. 환자는 두 절차 모두에서 흉부 단계 동안 오른쪽 폐의 선택적인 흡입 제거를 가능하게 하기 위해 왼쪽 이중 루멘 튜브로 삽관됩니다.

예방적 항생제(Ampicillin 2000mg 및 Sulbactam 1000mg)는 절개 30분 전에 시행합니다. 절차가 끝나면 오른쪽 흉곽에 흉부 배액관을 배치합니다. 발관은 수술 직후 수술실에서 이루어지며 이후 모든 환자는 혈역학 및 호흡 모니터링을 위해 중환자실(ICU)에 입원하게 됩니다. 혈역학적 및 호흡 안정 환자는 외과 병동으로 퇴원하였다. 모든 환자는 수술 후 첫 3일 동안 무입으로 일상적으로 배치되었습니다. 문합 부전의 임상 징후가 없는 경우 환자는 물 한 모금으로 시작하여 경구 섭취량을 점차 고형식으로 늘렸습니다. 향상된 복구 프로그램이 없었습니다.

수술 절차: RAMIE 4 arm daVinci Xi 시스템을 사용하는 RAMIE 기술은 이전에 설명되었습니다(daVinci Xi 시스템, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA).20 복부 단계에서 환자는 앙와위 자세로 눕습니다. 로봇 투관침 위치는 그림 2a에 나와 있습니다. 횡격막의 왼쪽 다리에 도달할 때까지 더 작은 omentum이 열리고 간에 가깝게 절개됩니다. 이후, 더 큰 위 만곡이 해부됩니다. 복부 림프절 절제술은 간십이지장 인대를 둘러싼 림프절, 복강 간선, 좌위비장동맥 및 소대망 림프절을 따라 시행됩니다. 왼쪽 위 동맥과 정맥은 로봇 Hem-o-lok으로 결찰되고 그 기원에서 절단됩니다. 위 도관은 (로봇) 엔도스타플러를 사용하여 까마귀 발 수준에서 생성됩니다.

흉부 단계에서 환자는 엎드린 자세(semi-prone) 쪽으로 45° 기울어진 왼쪽 측면 욕창 위치에 있습니다. 투관침 위치는 그림 3a에 나와 있습니다. 로봇 시스템은 환자의 등두개 측면에 있는 필드로 가져옵니다. 수술로봇을 절개하여 설치하고 우폐를 선택적으로 탈취한 후 폐인대를 분할한다. 이후, 두정 흉막은 횡경막에서 홑궁까지 식도의 앞쪽에서 해부됩니다. zygos 정맥은 로봇 Hem-o-lok로 결찰되고 분할됩니다. 오른쪽 기관주위 림프절의 박리를 확립하기 위해 정수리 흉막의 박리가 횡궁 위에서 계속됩니다. 식도의 뒤쪽에서 정수리 흉막은 흉관을 포함하는 홑정맥을 따라 두개골에서 꼬리쪽으로 해부됩니다. 흉관은 유미 누출을 방지하기 위해 로봇 Hem-o-lok으로 잘립니다. 식도는 주변 종격동 림프절과 함께 일괄 절제됩니다. 위 도관을 위로 당기고 6번째 늑간 공간의 투관침 위치에서 작은 절개(소형 개흉술)를 통해 표본을 제거합니다. 연속성은 V-Lock(Medtronic)으로 정기적으로 꿰매는 원형 스테이플 식도-위루술로 생성됩니다. 문합 주변의 omental wrap이 모든 환자에게 생성됩니다.

외과적 절차: MIE 복부 단계에서 환자는 앙와위 프렌치 자세를 취합니다. 횡격막의 왼쪽 다리에 도달할 때까지 더 작은 omentum이 열리고 간에 가깝게 절개됩니다. 이후, 더 큰 위 만곡이 해부됩니다. 복부 림프절 절제술은 간십이지장 인대를 둘러싼 림프절, 복강 간선, 좌위비장동맥 및 소대망 림프절을 따라 시행됩니다. 왼쪽 위 동맥과 정맥을 클립으로 결찰하고 원점에서 절개합니다. 위 도관은 endostapler를 사용하여 까마귀 발 수준에서 생성됩니다. 흉부 단계의 경우 환자는 왼쪽 측면 욕창 위치에 위치하며 엎드린 위치(반엎드린 자세)쪽으로 45° 기울어집니다. 오른쪽 폐의 선택적 탈취 후 폐인대가 분할됩니다. 이후, 두정 흉막은 횡경막에서 홑궁까지 식도의 앞쪽에서 해부됩니다. zygos 정맥은 Endostapler 또는 클립으로 결찰됩니다. 오른쪽 기관주위 림프절의 박리를 확립하기 위해 정수리 흉막의 박리가 횡궁 위에서 계속됩니다. 식도의 뒤쪽에서 정수리 흉막은 흉관을 포함하는 홑정맥을 따라 두개골에서 꼬리쪽으로 해부됩니다. 흉관은 유미 누출을 방지하기 위해 클립으로 고정됩니다. 식도는 주변 종격동 림프절과 함께 일괄 절제됩니다.

위도관을 끌어올리고 6번째 늑간 공간의 투관침 위치에서 작은 절개(소형 개흉술)를 통해 절제 표본을 제거합니다. 연속성은 일상적으로 V-Lock(Medtronic)으로 꿰매는 스테이플로 식도-위루술을 사용하여 만들어집니다. 문합 주변의 omental wrap이 모든 환자에게 생성됩니다.

통계 분석 모든 예상 데이터는 통계 소프트웨어 SPSS를 사용하여 통계적으로 분석됩니다. 모든 분석은 ITT(intention-to-treat) 원칙에 따라 수행되었습니다. 결과는 해당 95% 신뢰 구간(CI)의 위험 비율로 표시됩니다. 집단 간 차이의 유의성을 평가하기 위해 범주형 변수는 카이제곱 검정을, 연속형 변수는 스튜던트 T 검정과 비모수적 Mann-Whitney U 검정을 적절하게 사용하였다.

시간에 따른 삶의 질과 치료 그룹 간 및 치료 그룹 내 통증 점수의 차이는 기본 값에 대해 조정된 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 평가되었습니다. Kaplan-Meier 방법으로 전체 및 무진행 생존 곡선을 추정하고 로그 순위 테스트와 비교했습니다. 보고된 모든 P-값은 양면이었습니다. 유의 수준은 0.05로 설정되었습니다.

비용 효율성 분석은 두 전략에 대한 평균 비용과 효과를 비교하여 점진적인 비용 효율성 비율을 도출합니다. 비용과 효과 간의 균형에 대한 불확실성은 부트스트래핑으로 평가됩니다. 5년의 기간이 적용되며 비용과 효과는 네덜란드 지침에 따라 할인됩니다.

무작위화 후 기본 특성이 다른 경우, 즉 교란 요인의 균형이 부족한 경우 이것은 다변량 분석을 사용하거나 순 이익 회귀 접근 방식을 사용하여 수정됩니다.

중간 분석 하나의 중간 분석이 있습니다. 효능에 사용되는 중지 규칙(즉, 1차 종점에 대한 최소 침습에 대한 더 나은 결과)는 p-값 <0.001을 의미하는 Peto-접근법입니다. 재판은 무의미하다고 해서 중단되지 않습니다(즉, 차이 없음) 피해에 대한 공식적인 중지 규칙이 없습니다.

환자 50명마다 안전 매개변수를 포함한 개별화된 환자 설명 차트가 UGIRA 데이터 안전 모니터링 보드(DSMB)에 제공됩니다. DSMB는 본회의, 전화 또는 온라인 회의에서 연구 코디네이터 및 연구 책임자와 함께 이에 대해 논의할 것입니다. 시험 연구 그룹은 DSMB와 함께 전체 세션에서 환자당 잠재적 피해에 대해 논의하고 수술 절차와 부작용 사이에 관계를 도출할 수 있는지 여부를 결정할 것입니다. 합의에 도달하고 기관 윤리 위원회에 통보됩니다.