RAMIE versus MIE para el cáncer de esófago resecable, un ensayo controlado aleatorio (ensayo ROBOT-2). (ROBOT-2)

Objetivo del estudio Este es un ensayo de superioridad de grupos paralelos controlados aleatorios que compara RAMIE con MIE con anastomosis intratorácica (Ivor-Lewis) en pacientes con adenocarcinoma esofágico resecable o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica en el mundo occidental.

Métodos Objetivos Los pacientes con adenocarcinoma esofágico resecable o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica se aleatorizan en el departamento ambulatorio a (a) esofagectomía mínimamente invasiva asistida por robot (RAMIE) o (b) esofagectomía mínimamente invasiva convencional (MIE). El objetivo es evaluar la extensión de la disección de los ganglios linfáticos, la eficacia, los riesgos, la supervivencia y la rentabilidad de la RAMIE como alternativa a la MIE en el tratamiento del adenocarcinoma de esófago o del adenocarcinoma de la unión gastroesofágica. Presumimos que RAMIE conduce a una mejor disección de ganglios linfáticos en comparación con MIE.

Diseño del estudio Este es un ensayo multicéntrico de superioridad de grupos paralelos, controlados y aleatorizados, iniciado por un investigador y dirigido por un investigador, que compara RAMIE con MIE. Este estudio se lleva a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y las Directrices de Buenas Prácticas Clínicas. El comité de ética independiente del Centro Médico Universitario de la Universidad Johannes Gutenberg, Mainz, Alemania, aprobó el estudio. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes participantes. Todos los centros que participan en el ensayo ROBOT-2 tienen una amplia experiencia en cirugía esofágica mínimamente invasiva y tienen experiencia con al menos 50 procedimientos MIE y 50 RAMIE realizados.

El control de los ensayos clínicos estará a cargo de un monitor de datos independiente de la Universidad Johannes Gutenberg, Mainz, Alemania. Una junta de monitoreo de seguridad de datos (DSMB) evaluará la seguridad de los pacientes incluidos en este ensayo. Todos los resultados serán evaluados por una junta de comité de datos independiente externa (ciega) para la asociación de robótica internacional Upper GI (UGIRA).

Protocolo del estudio Uno de nuestros cirujanos informa a los pacientes sobre el ensayo en el departamento de pacientes ambulatorios. Después de recibir la información, todos los pacientes tienen un tiempo de una semana para considerar su consentimiento. Después de obtener el consentimiento informado, la aleatorización, con ocultación de la asignación, se realiza de forma centralizada mediante un programa de aleatorización en línea. No hay cegamiento para el paciente, el cirujano y el investigador coordinador porque esto es difícil en la práctica diaria. Sin embargo, el comité UGIRA y DSMB están cegados a la intervención asignada. Este estudio está financiado por Intuitive quirúrgico Inc., Sunnyvale, CA, EE. UU. La (radio)quimioterapia neoadyuvante se administrará de acuerdo con la política internacional vigente. Se obtendrán múltiples biopsias de cáncer de esófago para análisis patológico mediante esofagogastroscopia, de las cuales 4 biopsias se congelarán instantáneamente y se almacenarán para investigación traslacional. Todas las muestras de resección se conservarán y almacenarán (biobanco) para la investigación traslacional. El estudio comenzará el 1 de abril de 2020. La inclusión tomará aproximadamente 2 años. El seguimiento de cada paciente será de 5 años. La duración total del estudio será de 7 años.

Cirugía Todos los procedimientos (RAMIE o MIE) serán realizados por cirujanos experimentados con experiencia de al menos 50 procedimientos MIE y 50 RAMIE. Todos los pacientes recibirán un catéter epidural para proporcionar una analgesia postoperatoria adecuada. Los pacientes serán intubados con un tubo de doble luz en el lado izquierdo para permitir la desinflación selectiva del pulmón derecho durante la fase torácica en ambos procedimientos.

Se administrará profilaxis antibiótica (ampicilina 2000 mg y sulbactam 1000 mg) 30 minutos antes de la incisión. Se colocará un drenaje torácico en el hemitórax derecho al final del procedimiento. La extubación se llevará a cabo en el quirófano directamente en el postoperatorio y, a partir de entonces, todos los pacientes serán admitidos en la unidad de cuidados intensivos (UCI) para monitorización hemodinámica y respiratoria. Los pacientes estables hemodinámica y respiratoriamente fueron dados de alta hacia la sala de cirugía. Todos los pacientes fueron colocados en una rutina de cero por boca durante los primeros 3 días después de la operación. En ausencia de signos clínicos de insuficiencia anastomótica, los pacientes comenzaron con sorbos de agua y la ingesta oral se incrementó gradualmente a alimentos sólidos. No había ningún programa de recuperación mejorada.

Procedimiento quirúrgico: RAMIE La técnica RAMIE utilizando el sistema daVinci Xi de 4 brazos se describió previamente (daVinci Xi system, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, EE. UU.)20. Para la fase abdominal, el paciente se coloca en decúbito supino. Las posiciones de los trocares robóticos se muestran en la figura 2a. Se abre el epiplón menor y se secciona muy cerca del hígado, hasta alcanzar el pilar izquierdo del diafragma. A continuación, se diseca la curvatura gástrica mayor. Se realiza una linfadenectomía abdominal que incluye los ganglios linfáticos que rodean el ligamento hepatoduodenal, el tronco celíaco, a lo largo de la arteria gástrica y esplénica izquierda y los ganglios linfáticos omentales menores. La arteria y la vena gástricas izquierdas se ligan con Hem-o-lok robótico y se seccionan en su origen. El conducto gástrico se crea al nivel de la pata de gallo utilizando una endograpadora (robótica).

Para la fase torácica, el paciente se coloca en decúbito lateral izquierdo, inclinado 45° hacia la posición prono (semiprono). Las posiciones de los trocares se muestran en la figura 3a. El sistema robótico se lleva al campo en el lado dorsocraneal del paciente. Después de la incisión y la instalación del robot de operación y la desinflación selectiva del pulmón derecho, se divide el ligamento pulmonar. A continuación, se diseca la pleura parietal en la cara anterior del esófago desde el diafragma hasta el arco ácigos. La vena ácigos se liga con Hem-o-lok robótico y se divide. La disección de la pleura parietal continúa por encima del arco ácigos para establecer la disección de los ganglios linfáticos paratraqueales derechos. En el lado posterior del esófago, la pleura parietal se diseca de craneal a caudal a lo largo de la vena ácigos, incluido el conducto torácico. El conducto torácico se clipa con Hem-o-lok robótico para evitar la fuga quilosa. El esófago se reseca en bloque con los ganglios linfáticos mediastínicos circundantes. Se tira hacia arriba del conducto gástrico y se extrae la muestra a través de una pequeña incisión (minitoracotomía) en la ubicación del trocar en el sexto espacio intercostal. La continuidad se crea con un esófago-gastrostomía con grapas circulares, que se sutura rutinariamente con un V-Lock (Medtronic). En todos los pacientes se crea una envoltura omental alrededor de la anastomosis.

Procedimiento quirúrgico: MIE Para la fase abdominal, el paciente se coloca en posición supina francesa. Se abre el epiplón menor y se secciona muy cerca del hígado, hasta alcanzar el pilar izquierdo del diafragma. A continuación, se diseca la curvatura gástrica mayor. Se realiza una linfadenectomía abdominal que incluye los ganglios linfáticos que rodean el ligamento hepatoduodenal, el tronco celíaco, a lo largo de la arteria gástrica y esplénica izquierda y los ganglios linfáticos omentales menores. La arteria y la vena gástricas izquierdas se ligan con clips y se seccionan en su origen. El conducto gástrico se crea a nivel de la pata de gallo mediante una endograpadora. Para la fase torácica, el paciente se coloca en decúbito lateral izquierdo, inclinado 45° hacia la posición prona (semiprona). Después de la desinflación selectiva del pulmón derecho, se divide el ligamento pulmonar. A continuación, se diseca la pleura parietal en la cara anterior del esófago desde el diafragma hasta el arco ácigos. La vena ácigos se liga con una Endostapler o clips. La disección de la pleura parietal continúa por encima del arco ácigos para establecer la disección de los ganglios linfáticos paratraqueales derechos. En el lado posterior del esófago, la pleura parietal se diseca de craneal a caudal a lo largo de la vena ácigos, incluido el conducto torácico. El conducto torácico se sujeta con clips para evitar la fuga quilosa. El esófago se reseca en bloque con los ganglios linfáticos mediastínicos circundantes.

Se tira hacia arriba del conducto gástrico y se extrae la muestra de resección a través de una pequeña incisión (minitoracotomía) en la ubicación del trócar en el sexto espacio intercostal. La continuidad se crea usando esófago-gastrostomía con grapas, que se sutura rutinariamente con un V-Lock (Medtronic). En todos los pacientes se crea una envoltura omental alrededor de la anastomosis.

Análisis estadístico Todos los datos prospectivos serán analizados estadísticamente mediante el uso del software estadístico SPSS. Todos los análisis se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar (ITT). Los resultados se presentan como cocientes de riesgos con los correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95 %. Para evaluar la significancia de las diferencias entre grupos se utilizó la prueba de chi-cuadrado según corresponda para variables categóricas y la prueba t de Student y la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney para variables continuas.

Las diferencias a lo largo del tiempo en la calidad de vida y las puntuaciones de dolor entre y dentro de los grupos de tratamiento se evaluaron mediante modelos lineales de efectos mixtos ajustados para el valor inicial. Las curvas de supervivencia global y libre de progresión se estimaron con el método de Kaplan-Meier y se compararon con el log-rank test. Todos los valores de P informados fueron bilaterales. El nivel de significación se fijó en 0,05.

El análisis de costo-efectividad comparará los costos medios y los efectos de ambas estrategias y dará como resultado una relación de costo-efectividad incremental. La incertidumbre en el equilibrio entre costos y efectos se evaluará con bootstrapping. Se aplicará un horizonte temporal de 5 años y los costes y efectos se descontarán de acuerdo con las directrices holandesas.

Si las características iniciales difieren después de la aleatorización, es decir, hay una falta de equilibrio en los factores de confusión; esto se corregirá utilizando el análisis multivariante o utilizando un enfoque de regresión de beneficio neto.

Análisis intermedio Habrá un análisis intermedio. La regla de interrupción utilizada para la eficacia (es decir, mejor resultado para mínimamente invasivo para el criterio principal de valoración) es el enfoque de Peto, lo que significa un valor de p <0,001. El juicio no se detendrá por futilidad (es decir, no hay diferencia) y no hay ninguna regla formal de detención por daño.

Después de cada 50 pacientes, se presentarán gráficos de descripción de pacientes individualizados que incluyen parámetros de seguridad a la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) de UGIRA. El DSMB discutirá esto en una conferencia plenaria, telefónica o en línea con el coordinador del estudio y el investigador principal presentes. El grupo de investigación del ensayo discutirá en una sesión plenaria junto con el DSMB el daño potencial por paciente y determinará si se puede establecer una relación entre el procedimiento quirúrgico y los eventos adversos. Se llegará a un consenso y se informará a la mesa de ética Institucional.