RAMIE Versus MIE reszekálható nyelőcsőrák esetén, véletlenszerű, kontrollált vizsgálat (ROBOT-2 próba). (ROBOT-2)

A tanulmány célja Ez egy randomizált, kontrollált, párhuzamos csoportos, felsőbbrendűségi vizsgálat, amely a RAMIE-t MIE-hez hasonlítja intrathoracalis anasztomózissal (Ivor-Lewis) reszekálható nyelőcső-adenokarcinómában vagy a gasztrooesophagealis junction adenokarcinómájában szenvedő betegeknél a nyugati világban.

Módszerek Célok A reszekálható nyelőcső-adenocarcinomában vagy a gastrooesophagealis junction adenokarcinómájában szenvedő betegeket az ambuláns osztályon randomizálják (a) robot-asszisztált minimálisan invazív oesophagectómiára (RAMIE) vagy (b) hagyományos minimálisan invazív oesophagectómiára (MIE). A cél a nyirokcsomók disszekció mértékének, hatékonyságának, kockázatainak, túlélésének és költséghatékonyságának értékelése a RAMIE mint a MIE alternatívájaként a nyelőcső adenokarcinóma vagy a gastrooesophagealis junction adenokarcinóma kezelésében. Feltételezzük, hogy a RAMIE a MIE-hez képest jobb nyirokcsomó-disszekciót eredményez.

A vizsgálat felépítése Ez egy többközpontú, kutatók által kezdeményezett és kutatók által vezérelt, randomizált, kontrollált párhuzamos csoportos, felsőbbrendűségi vizsgálat, amely a RAMIE-t hasonlítja össze a MIE-vel. Ezt a vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat és a Helyes Klinikai Gyakorlat iránymutatásai elveivel összhangban végezzük. A német mainzi Johannes Gutenberg Egyetem Egyetemi Orvosi Központjának független etikai bizottsága jóváhagyta a tanulmányt. Minden résztvevő betegtől írásos beleegyezést kell kérni. A ROBOT-2 kísérletben részt vevő központok széleskörű tapasztalattal rendelkeznek a minimálisan invazív nyelőcsőműtét terén, és legalább 50 MIE és 50 RAMIE beavatkozással rendelkeznek.

A klinikai vizsgálatok monitorozását a német mainzi Johannes Gutenberg Egyetem független adatmonitora fogja végezni. Az adatbiztonsági ellenőrző testület (DSMB) értékeli a vizsgálatba bevont betegek biztonságát. Az összes eredményt egy (vakított) külső független adatbizottság értékeli az Upper GI International Robotic Association (UGIRA) számára.

Vizsgálati protokoll A betegeket a járóbeteg osztályon egyik sebészünk tájékoztatja a vizsgálatról. Az információ kézhezvétele után minden beteg egy hét időt kap beleegyezésének mérlegelésére. A tájékozott beleegyezés megszerzése után a véletlenszerűsítést, az allokáció eltitkolásával, központilag, egy online randomizációs programmal végzik. Nincs elvakítása a páciensnek, a sebésznek és a koordináló kutatónak, mert ez nehéz a napi gyakorlatban. Az UGIRA bizottság és a DSMB azonban nem látja a kiosztott beavatkozást. Ezt a tanulmányt az Intuitive surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA finanszírozza. A neoadjuváns (radio) kemoterápia a jelenlegi nemzetközi politika szerint kerül beadásra. Esophagogasztroszkópiával több nyelőcsőrák-biopsziát vesznek patológiai elemzéshez, amelyek közül 4 biopsziát azonnal lefagyasztanak és tárolnak transzlációs kutatás céljából. Az összes reszekciós mintát megőrzik és tárolják (biobank) transzlációs kutatás céljából. A tanulmány 2020. április 1-jén indul. A felvétel körülbelül 2 évig tart. Minden egyes beteg utánkövetése 5 év. A tanulmány teljes időtartama 7 év.

Sebészet Minden beavatkozást (RAMIE vagy MIE) tapasztalt, legalább 50 MIE és 50 RAMIE eljárásban szerzett tapasztalattal rendelkező sebészek végeznek. Minden beteg epidurális katétert kap a megfelelő posztoperatív fájdalomcsillapítás érdekében. A betegeket bal oldali dupla lumencsővel intubálják, hogy lehetővé tegyék a jobb tüdő szelektív deszufflációját a mellkasi fázisban mindkét eljárásban.

Antibiotikus profilaxist (Ampicillin 2000 mg és Sulbactam 1000 mg) 30 perccel a metszés előtt kell beadni. Az eljárás végén egy mellkasi drént helyeznek el a jobb hemithoraxban. Az extubálás közvetlenül a műtét után a műtőben történik, ezután minden beteg az intenzív osztályra (ICU) kerül hemodinamikai és légzésfigyelésre. A hemodinamikai és légzési stabil betegeket a sebészeti osztályra bocsátották. A műtét utáni első 3 napban minden beteget nulla szájon át szedtek. Az anasztomózis elégtelenség klinikai tüneteinek hiányában a betegek korty vízzel kezdték, és az orális bevitelt fokozatosan szilárd táplálékra emelték. Nem volt továbbfejlesztett helyreállítási program.

Sebészeti eljárás: RAMIE A RAMIE technikát a 4 karú daVinci Xi rendszerrel korábban leírták (daVinci Xi rendszer, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA).20 A hasi fázisban a pácienst fekvő helyzetbe kell helyezni. A robottrokárok helyzetét a 2a ábra mutatja. A kisebbik omentumot felnyitjuk, és szorosan a májhoz keresztezzük, amíg el nem érjük a rekeszizom bal oldalát. A továbbiakban a nagyobb gyomorgörbületet boncoljuk ki. Hasi lymphadenectomiát végeznek, beleértve a hepatoduodenális szalagot körülvevő nyirokcsomókat, a cöliákiát, a bal gyomor- és lépartéria mentén, valamint a kisebb omentális nyirokcsomókat. A bal gyomor artériáját és vénáját robot Hem-o-lok-kal kötjük össze, és az eredetüknél átvágjuk. A gyomorcsatornát a szarkalábak szintjén hozzuk létre (robot) endostapler segítségével.

A mellkasi fázisban a beteget bal oldalsó decubitus helyzetbe kell helyezni, 45°-ban a hason fekvő helyzet felé döntve (félig hanyatt). A trokárok helyzetét a 3a ábra mutatja. A robotrendszert a páciens dorsocranialis oldalán hozzák a terepre. A bemetszés és a műtéti robot felszerelése, valamint a jobb tüdő szelektív deszufflációja után a tüdőszalag kettéválik. Ezt követően a nyelőcső elülső oldalán a parietális mellhártyát a rekeszizomtól az azygos ívig feldarabolják. Az azygos vénát robot Hem-o-lok-kal kötik össze és osztják. A mellhártya parietális boncolását az azygos ív felett folytatjuk a jobb oldali paratrachealis nyirokcsomók disszekciójának megállapítása érdekében. A nyelőcső hátsó oldalán a parietális mellhártyát koponya-caudalisan azygos véna mentén feldarabolják, beleértve a mellkasi csatornát is. A mellkasi csatorna robot Hem-o-lok-kal van nyírva, hogy megakadályozza a chylous szivárgását. A nyelőcsövet a környező mediastinalis nyirokcsomókkal együtt eltávolítják. A gyomorcsatornát felhúzzuk, és a mintát kis bemetszésen (mini-thoracotomia) keresztül eltávolítjuk a trokár helyén a 6. bordaközi térben. A folytonosságot egy kör alakú kapcsos oesophago-gastrostoma teremti meg, amelyet rutinszerűen V-Lock-kal (Medtronic) varrnak át. Az anasztomózis körül minden betegnél omentális borítás jön létre.

Sebészeti beavatkozás: MIE A hasi fázisban a beteg franciafekvésbe kerül. A kisebbik omentumot felnyitjuk, és szorosan a májhoz keresztezzük, amíg el nem érjük a rekeszizom bal oldalát. A továbbiakban a nagyobb gyomorgörbületet boncoljuk ki. Hasi lymphadenectomiát végeznek, beleértve a hepatoduodenális szalagot körülvevő nyirokcsomókat, a cöliákiát, a bal gyomor- és lépartéria mentén, valamint a kisebb omentális nyirokcsomókat. A bal gyomor artériáját és vénáját klipekkel kötjük össze, és eredetüknél átmetszjük. A gyomorcsatornát a szarkalábak szintjén hozzuk létre endostapler segítségével A mellkasi fázisban a beteg bal oldalsó decubitus helyzetbe kerül, 45°-ban a hason fekvő helyzet felé döntve (félhason). A jobb tüdő szelektív deszufflációja után a tüdőszalag kettéválik. Ezt követően a nyelőcső elülső oldalán a parietális mellhártyát a rekeszizomtól az azygos ívig feldarabolják. Az azygos vénát Endostaplerrel vagy klipekkel kötik le. A mellhártya parietális boncolását az azygos ív felett folytatjuk a jobb oldali paratrachealis nyirokcsomók disszekciójának megállapítása érdekében. A nyelőcső hátsó oldalán a parietális mellhártyát koponya-caudalisan azygos véna mentén feldarabolják, beleértve a mellkasi csatornát is. A mellkasi csatorna kapcsokkal van nyírva, hogy megakadályozza a chylous szivárgását. A nyelőcsövet a környező mediastinalis nyirokcsomókkal együtt eltávolítják.

A gyomorcsatornát felhúzzuk, és a reszekciós mintát kis bemetszésen (mini-thoracotomia) keresztül eltávolítjuk a trokár helyén a 6. bordaközi térben. A folytonosság megteremtése kapcsos nyelőcső-gastrostomiával történik, amelyet rutinszerűen V-Lock-kal (Medtronic) varrnak át. Az anasztomózis körül minden betegnél omentális borítás jön létre.

Statisztikai elemzés Minden leendő adatot statisztikailag elemzünk az SPSS statisztikai szoftver segítségével. Minden elemzést a kezelési szándék (ITT) elve szerint végeztünk. Az eredményeket kockázati arányként mutatjuk be, megfelelő 95%-os konfidencia intervallumokkal (CI). A csoportok közötti különbségek szignifikanciájának értékelésére a khi-négyzet próbát alkalmaztuk a kategorikus változókra, a hallgatói T-próbát és a nem-paraméteres Mann-Whitney U-próbát a folytonos változókra.

Az életminőségben és a fájdalompontszámokban a kezelési csoportok között és azokon belüli időbeli különbségeket lineáris vegyes hatású modellekkel értékelték, amelyeket az alapértékhez igazítottak. A teljes és progressziómentes túlélési görbéket a Kaplan-Meier módszerrel becsültük, és összehasonlítottuk a log-rank teszttel. Minden jelentett P-érték kétoldalas volt. A szignifikancia szintet 0,05-re állítottuk be.

A költséghatékonysági elemzés összehasonlítja mindkét stratégia átlagos költségeit és hatásait, és egy növekményes költséghatékonysági mutatót eredményez. A költségek és hatások közötti egyensúly bizonytalanságát a bootstrapping segítségével értékeljük. 5 éves időtávot alkalmazunk, és a költségeket és a hatásokat a holland irányelvek szerint diszkontáljuk.

Ha a véletlenszerűsítést követően az alapjellemzők eltérnek, azaz hiányzik az egyensúly a zavaró tényezők között; ezt a többváltozós elemzéssel vagy a nettó haszon regressziós megközelítésével korrigálják.

Közbenső elemzés Egy köztes elemzés lesz. A hatásosságra használt leállítási szabály (pl. jobb eredmény minimálisan invazív esetén az elsődleges végpont) a Peto-megközelítés, ami p-érték <0,001. A tárgyalást nem állítják le hiábavalóság miatt (pl. nincs különbség), és nincs formális megállítási szabály a károkozásra.

Minden 50 beteg után személyre szabott betegleírási táblázatok kerülnek bemutatásra a biztonsági paraméterekkel együtt az UGIRA Data Safety Monitoring Board (DSMB) számára. A DSMB ezeket plenáris ülésen, telefonon vagy online konferencián fogja megvitatni a jelenlévő vizsgálati koordinátor és vezető kutató részvételével. A kísérleti kutatócsoport a DSMB-vel közösen egy plenáris ülésen megvitatja a betegenkénti potenciális károkat, és megállapítja, hogy a műtéti eljárás és a nemkívánatos események között összefüggés van-e. Megszületik a konszenzus, és tájékoztatják az intézményi etikai testületet.