RAMIE 与 MIE 治疗可切除食管癌，一项随机对照试验（ROBOT-2 试验）。 (ROBOT-2)

研究目的 这是一项在西方世界可切除食管腺癌或胃食管交界处腺癌患者中比较 RAMIE 与 MIE 与胸腔内吻合术 (Ivor-Lewis) 的随机对照平行组优效性试验。

方法 目标 患有可切除食管腺癌或胃食管交界处腺癌的患者在门诊部随机接受 (a) 机器人辅助微创食管切除术 (RAMIE) 或 (b) 常规微创食管切除术 (MIE)。 目的是评估 RAMIE 作为 MIE 的替代治疗食管腺癌或胃食管交界处腺癌的淋巴结清扫范围、疗效、风险、生存和成本效益。 我们假设与 MIE 相比，RAMIE 导致淋巴结清扫得到改善。

研究设计 这是一项由研究者发起并由研究者驱动的多中心随机对照平行组优效性试验，比较 RAMIE 与 MIE。 本研究是根据赫尔辛基宣言和良好临床实践指南的原则进行的。 德国美因茨约翰内斯古腾堡大学医学中心的独立伦理委员会批准了这项研究。 将从所有参与的患者那里获得书面知情同意书。 参与 ROBOT-2 试验的所有中心在微创食管手术方面都有丰富的经验，并且至少有 50 次 MIE 和 50 次 RAMIE 手术的经验。

临床试验监测将由德国美因茨约翰内斯古腾堡大学的独立数据监测员进行。 数据安全监测委员会 (DSMB) 将评估本试验中包含的患者的安全性。 所有结果将由 Upper GI 国际机器人协会 (UGIRA) 的（盲法）外部独立数据委员会评估。

研究方案 我们门诊部的一位外科医生会告知患者有关试验的信息。 收到信息后，所有患者都有一周的时间考虑是否同意。 在获得知情同意后，随机分组由在线随机分组程序集中完成，分配隐藏。 对患者、外科医生和协调研究人员不设盲法，因为这在日常实践中很困难。 然而，UGIRA 委员会和 DSMB 对分配的干预措施视而不见。 本研究由美国加利福尼亚州桑尼维尔的 Intuitive surgical Inc. 资助。 新辅助（放射）化疗将根据现行国际政策进行。 将通过食管胃镜检查获得多个用于病理分析的食管癌活检组织，其中 4 个活组织检查组织将被快速冷冻并储存用于转化研究。 所有切除标本将被保存和储存（生物库）用于转化研究。 该研究将于 2020 年 4 月 1 日开始。 纳入大约需要 2 年时间。 每位患者的随访时间为 5 年。 研究的总持续时间为 7 年。

手术 所有手术（RAMIE 或 MIE）都将由至少有 50 次 MIE 和 50 次 RAMIE 手术经验的经验丰富的外科医生进行。 所有患者都将接受硬膜外导管以提供充分的术后镇痛。 患者将使用左侧双腔管插管，以便在两个手术的胸段期间对右肺进行选择性排气。

切开前 30 分钟给予抗生素预防（氨苄青霉素 2000 毫克和舒巴坦 1000 毫克）。 手术结束时，将在右半胸放置胸腔引流管。 拔管将在术后直接在手术室进行，此后所有患者将被送入重症监护病房 (ICU) 进行血液动力学和呼吸监测。 血流动力学和呼吸稳定的患者被送往外科病房。 所有患者在术后前 3 天都进行了无口服常规。 在没有吻合口功能不全的临床体征的情况下，患者从小口喝水开始，逐渐增加经口摄入固体食物。 没有强化恢复计划。

手术程序：RAMIE 使用 4 臂 daVinci Xi 系统的 RAMIE 技术之前已有描述（daVinci Xi 系统，Intuitive Surgical Inc.，Sunnyvale，CA，USA）20 对于腹部阶段，患者处于仰卧位。 机器人套管针位置如图 2a 所示。 小网膜被打开并横切靠近肝脏，直到到达膈肌的左脚。 此后，胃大弯被解剖。 进行腹部淋巴结清扫术，包括肝十二指肠韧带周围的淋巴结、腹腔干、胃左脾动脉和小网膜淋巴结。 左胃动脉和静脉用机器人 Hem-o-lok 结扎，并在其起源处横切。 使用（机器人）内装订器在鱼尾纹水平处创建胃导管。

对于胸段，患者处于左侧卧位，向俯卧位（半俯卧位）倾斜 45°。 套管针位置如图 3a 所示。 机器人系统被带到患者背颅侧的现场。 手术机器人切开安装，右肺选择性放气后，切开肺韧带。 此后，壁层胸膜在食管前侧从横膈膜到奇弓处被解剖。 奇静脉与机器人 Hem-o-lok 结扎并分开。 在奇弓上方继续分离壁层胸膜，以建立右侧气管旁淋巴结的分离。 在食道的后侧，壁层胸膜沿着奇静脉从头端到尾端分离，包括胸导管。 胸导管用机器人 Hem-o-lok 夹住以防止乳糜渗漏。 食管与周围的纵隔淋巴结一起切除。 拉起胃导管，通过第 6 肋间套管针位置的小切口（微型开胸术）取出标本。 连续性是通过圆形缝合食管胃造口术创建的，通常用 V 型锁（美敦力）缝合。 在所有患者中创建围绕吻合的网膜包裹。

手术程序：MIE 对于腹部阶段，患者被置于仰卧法式位置。 小网膜被打开并横切靠近肝脏，直到到达膈肌的左脚。 此后，胃大弯被解剖。 进行腹部淋巴结清扫术，包括肝十二指肠韧带周围的淋巴结、腹腔干、胃左脾动脉和小网膜淋巴结。 左胃动脉和静脉用夹子结扎并在其起源处横切。 使用内装订器在鱼尾纹水平创建胃导管 对于胸阶段，患者位于左侧卧位，向俯卧位（半俯卧位）倾斜 45°。 右肺选择性排气后，肺韧带被分开。 此后，壁层胸膜在食管前侧从横膈膜到奇弓处被解剖。 奇静脉用 Endostapler 或夹子结扎。 在奇弓上方继续分离壁层胸膜，以建立右侧气管旁淋巴结的分离。 在食道的后侧，壁层胸膜沿着奇静脉从头端到尾端分离，包括胸导管。 胸导管用夹子夹住以防止乳糜渗漏。 食管与周围的纵隔淋巴结一起切除。

拉起胃导管，通过第 6 肋间套管针位置的小切口（微型开胸术）取出切除标本。 使用吻合器食管胃造口术创建连续性，通常用 V 型锁（美敦力）缝合。 在所有患者中创建围绕吻合的网膜包裹。

统计分析所有前瞻性数据将使用统计软件SPSS进行统计分析。 所有分析均根据意向治疗 (ITT) 原则进行。 结果以具有相应 95% 置信区间 (CI) 的风险比表示。 为了评估组间差异的显着性，卡方检验适用于分类变量，学生 T 检验和非参数 Mann-Whitney U 检验适用于连续变量。

使用针对基线值调整的线性混合效应模型评估治疗组之间和治疗组内生活质量和疼痛评分随时间的差异。 使用 Kaplan-Meier 方法估计总体和无进展生存曲线，并与对数秩检验进行比较。 所有报告的 P 值都是双侧的。 显着性水平设定为 0.05。

成本效益分析将比较两种策略的平均成本和效果，并得出增量成本效益比。 成本和效果之间平衡的不确定性将通过自助法进行评估。 将采用 5 年的时间范围，成本和效果将根据荷兰准则进行折扣。

如果随机化后基线特征不同，即混杂因素不平衡；这将使用多变量分析或使用净收益回归方法加以纠正。

中期分析 将进行一项中期分析。 用于有效性的停止规则（即 主要终点的微创结果更好）是 Peto 方法，这意味着 p 值 <0.001。 试验不会因无效而停止（即 没有区别）并且没有正式的伤害停止规则。

在每 50 名患者之后，包括安全参数在内的个性化患者描述图表将提交给 UGIRA 数据安全监测委员会（DSMB）。 DSMB 将在全体会议、电话或在线会议上与出席的研究协调员和首席研究员讨论这些问题。 试验研究小组将在全体会议上与 DSMB 一起讨论每位患者的潜在危害，并确定是否可以在外科手术和不良事件之间建立联系。 将达成共识并通知机构伦理委员会。