RAMIE versus MIE voor resectabele slokdarmkanker, een gerandomiseerde gecontroleerde studie (ROBOT-2-studie). (ROBOT-2)

Doel van de studie Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde superioriteitsstudie met parallelle groepen waarin RAMIE wordt vergeleken met MIE met intrathoracale anastomose (Ivor-Lewis) bij patiënten met resectabel adenocarcinoom van de slokdarm of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang in de westerse wereld.

Methoden Doelstellingen Patiënten met resectabel adenocarcinoom van de slokdarm of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang worden op de polikliniek gerandomiseerd naar ofwel (a) robot-geassisteerde minimaal invasieve slokdarmresectie (RAMIE) of (b) conventionele minimaal invasieve slokdarmresectie (MIE). Het doel is om de mate van lymfeklierdissectie, werkzaamheid, risico's, overleving en kosteneffectiviteit van RAMIE als alternatief voor MIE als behandeling voor adenocarcinoom van de slokdarm of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang te evalueren. Onze hypothese is dat RAMIE leidt tot een verbeterde lymfeklierdissectie in vergelijking met MIE.

Onderzoeksopzet Dit is een multicenter door een onderzoeker geïnitieerde en door een onderzoeker aangestuurde gerandomiseerde, gecontroleerde parallelle groep, superioriteitsstudie waarin RAMIE wordt vergeleken met MIE. Deze studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki en richtlijnen voor goede klinische praktijken. De onafhankelijke ethische commissie van het Universitair Medisch Centrum van de Johannes Gutenberg Universiteit, Mainz, Duitsland heeft de studie goedgekeurd. Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle deelnemende patiënten. Alle centra die deelnemen aan de ROBOT-2-studie hebben uitgebreide ervaring met minimaal invasieve slokdarmchirurgie en hebben ervaring met ten minste 50 MIE en 50 RAMIE uitgevoerde procedures.

Monitoring van klinische proeven zal worden uitgevoerd door een onafhankelijke datamonitor van de Johannes Gutenberg Universiteit, Mainz, Duitsland. Een Data Safety Monitoring Board (DSMB) zal de veiligheid evalueren voor patiënten die in deze studie zijn opgenomen. Alle uitkomsten zullen worden geëvalueerd door een (geblindeerd) extern onafhankelijk datacomité van de Upper GI International Robotic Association (UGIRA).

Studieprotocol Patiënten worden op de polikliniek geïnformeerd door een van onze chirurgen over het onderzoek. Na ontvangst van de informatie krijgen alle patiënten een week de tijd om hun toestemming te overwegen. Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming wordt randomisatie, met verhulling van toewijzing, centraal gedaan door een online randomisatieprogramma. Er is geen verblinding voor patiënt, chirurg en coördinerend onderzoeker omdat dit in de dagelijkse praktijk lastig is. De UGIRA-commissie en DSMB zijn echter blind voor de toegewezen interventie. Deze studie wordt gefinancierd door Intuitive Surgery Inc., Sunnyvale, CA, VS. Neoadjuvante (radio)chemotherapie wordt uitgevoerd volgens het huidige internationale beleid. Meerdere slokdarmkankerbiopten voor pathologische analyse zullen worden verkregen door middel van oesofagogastroscopie, waarvan 4 biopsieën snel worden ingevroren en opgeslagen voor translationeel onderzoek. Alle resectiepreparaten worden geconserveerd en opgeslagen (biobank) voor translationeel onderzoek. De studie start op 1 april 2020. Inburgering duurt ongeveer 2 jaar. Follow-up voor elke patiënt zal 5 jaar zijn. De totale duur van de studie zal 7 jaar zijn.

Chirurgie Alle procedures (RAMIE of MIE) worden uitgevoerd door ervaren chirurgen met ervaring met minstens 50 MIE- en 50 RAMIE-procedures. Alle patiënten krijgen een epidurale katheter om adequate postoperatieve analgesie te bieden. Patiënten zullen worden geïntubeerd met een linkszijdige buis met dubbel lumen om selectieve desufflatie van de rechterlong tijdens de thoracale fase in beide procedures mogelijk te maken.

Antibiotische profylaxe (Ampicilline 2000 mg en Sulbactam 1000 mg) zal 30 minuten vóór de incisie worden toegediend. Aan het einde van de procedure wordt een thoraxdrain in de rechter hemithorax geplaatst. Direct postoperatief vindt extubatie plaats in de operatiekamer en hierna worden alle patiënten opgenomen op de intensive care (ICU) voor hemodynamische en respiratoire monitoring. Hemodynamische en respiratoire stabiele patiënten werden ontslagen naar de chirurgische afdeling. Alle patiënten werden gedurende de eerste 3 dagen postoperatief op een nul-via-mond-routine geplaatst. Bij afwezigheid van klinische tekenen van anastomose-insufficiëntie begonnen de patiënten met slokjes water en werd de orale inname geleidelijk verhoogd tot vast voedsel. Er was geen verbeterd herstelprogramma.

Chirurgische ingreep: RAMIE De RAMIE-techniek met het 4-armige daVinci Xi-systeem is eerder beschreven (daVinci Xi-systeem, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, VS).20 Voor de buikfase wordt de patiënt in rugligging geplaatst. Posities van robottrocars worden getoond in figuur 2a. Het omentum minus wordt geopend en dicht bij de lever doorgesneden, totdat de linker crus van het diafragma is bereikt. Hierna wordt de grotere maagkromming ontleed. Een abdominale lymfadenectomie wordt uitgevoerd inclusief lymfeklieren rond het hepatoduodenale ligament, de coeliakiestam, langs de linker maag- en miltslagader en de lymfeklieren omentaal minder. De linker maagslagader en ader worden geligeerd met robotachtige Hem-o-lok en bij hun oorsprong doorgesneden. De maagslang wordt ter hoogte van de kraaienpoot gemaakt met behulp van een (robot)endostapper.

Voor de thoracale fase wordt de patiënt in de linker laterale decubituspositie gepositioneerd, 45° gekanteld naar de buikligging (semi-ligging). Trocars-posities worden getoond in figuur 3a. Het robotsysteem wordt aan de dorsocraniale zijde van de patiënt in het veld gebracht. Na incisie en installatie van de operatierobot en selectieve desufflatie van de rechterlong, wordt het pulmonale ligament gedeeld. Hierna wordt de pariëtale pleura ontleed aan de voorzijde van de slokdarm vanaf het middenrif tot aan de azygosboog. De azygos-ader wordt geligeerd met robotachtige Hem-o-lok en verdeeld. Dissectie van de pariëtale pleura wordt voortgezet boven de azygosboog om dissectie van de rechter paratracheale lymfeklieren vast te stellen. Aan de achterkant van de slokdarm wordt de pariëtale pleura craniaal tot caudaal doorgesneden langs de azygosader, inclusief de ductus thoracicus. Het thoracale kanaal wordt geknipt met robotachtige Hem-o-lok om chyluslekkage te voorkomen. De slokdarm wordt en bloc gereseceerd met de omringende mediastinale lymfeklieren. De maagslang wordt omhoog getrokken en het monster wordt verwijderd via een kleine incisie (mini-thoracotomie) ter hoogte van de trocart in de 6e intercostale ruimte. Continuïteit wordt gecreëerd met een circulaire geniete slokdarm-gastrostomie, die routinematig wordt overgenaaid met een V-Lock (Medtronic). Bij alle patiënten wordt een omentale wikkel rond de anastomose gemaakt.

Chirurgische ingreep: MIE Voor de buikfase wordt de patiënt in liggende Franse houding geplaatst. Het omentum minus wordt geopend en dicht bij de lever doorgesneden, totdat de linker crus van het diafragma is bereikt. Hierna wordt de grotere maagkromming ontleed. Een abdominale lymfadenectomie wordt uitgevoerd inclusief lymfeklieren rond het hepatoduodenale ligament, de coeliakiestam, langs de linker maag- en miltslagader en de lymfeklieren omentaal minder. De linker maagslagader en -ader worden met clips afgebonden en bij hun oorsprong doorgesneden. De maagslang wordt met behulp van een endostastapler ter hoogte van de kraaienpoot aangelegd. Voor de thoracale fase wordt de patiënt in de linker laterale decubituspositie gepositioneerd, 45° gekanteld in de richting van de buikligging (halfliggend). Na selectieve desufflatie van de rechterlong wordt het pulmonale ligament verdeeld. Hierna wordt de pariëtale pleura ontleed aan de voorzijde van de slokdarm vanaf het middenrif tot aan de azygosboog. De vena azygos wordt afgebonden met een endostastapler of clips. Dissectie van de pariëtale pleura wordt voortgezet boven de azygosboog om dissectie van de rechter paratracheale lymfeklieren vast te stellen. Aan de achterkant van de slokdarm wordt de pariëtale pleura craniaal tot caudaal doorgesneden langs de azygosader, inclusief de ductus thoracicus. De ductus thoracicus wordt afgeklemd met clips om chyluslekkage te voorkomen. De slokdarm wordt en bloc gereseceerd met de omringende mediastinale lymfeklieren.

De maagslang wordt omhoog getrokken en het resectiepreparaat wordt verwijderd via een kleine incisie (mini-thoracotomie) ter hoogte van de trocart in de 6e intercostale ruimte. Continuïteit wordt gecreëerd met behulp van geniete slokdarm-gastrostomie, die routinematig wordt genaaid met een V-Lock (Medtronic). Bij alle patiënten wordt een omentale wikkel rond de anastomose gemaakt.

Statistische analyse Alle prospectieve gegevens worden statistisch geanalyseerd met behulp van de statistische software SPSS. Alle analyses werden uitgevoerd volgens het intention-to-treat (ITT) principe. Resultaten worden gepresenteerd als risicoratio's met overeenkomstige 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI). Om de significantie van verschillen tussen groepen te evalueren, werd de chi-kwadraattoets gebruikt voor categorische variabelen en de student's T-toets en niet-parametrische Mann-Whitney U-toets voor continue variabelen.

Verschillen in de tijd in kwaliteit van leven en pijnscores tussen en binnen behandelingsgroepen werden beoordeeld met behulp van lineaire mixed-effects-modellen aangepast voor de uitgangswaarde. Algehele en progressievrije overlevingscurven werden geschat met de Kaplan-Meier-methode en vergeleken met de log-rank-test. Alle gerapporteerde P-waarden waren tweezijdig. Significantieniveau werd vastgesteld op 0,05.

De kosteneffectiviteitsanalyse vergelijkt de gemiddelde kosten en effecten voor beide strategieën en resulteert in een incrementele kosteneffectiviteitsratio. Met bootstrapping wordt de onzekerheid in de balans tussen kosten en effecten getoetst. Er wordt een tijdshorizon van 5 jaar gehanteerd en kosten en effecten worden verdisconteerd volgens de Nederlandse richtlijnen.

Als de basiskarakteristieken verschillen na randomisatie, d.w.z. er is een gebrek aan evenwicht in de verstorende factoren; dit wordt gecorrigeerd met behulp van de multivariate analyse of met behulp van een regressiebenadering van het netto voordeel.

Tussentijdse analyse Er komt één tussentijdse analyse. De stopregel die wordt gebruikt voor de werkzaamheid (d.w.z. betere uitkomst voor minimaal invasief voor het primaire eindpunt) is de Peto-benadering, wat een p-waarde <0,001 betekent. De proef zal niet worden stopgezet wegens nutteloosheid (d.w.z. geen verschil) en er is geen formele stopregel voor schade.

Na elke 50 patiënten zullen geïndividualiseerde patiëntbeschrijvingen inclusief veiligheidsparameters worden gepresenteerd aan de UGIRA Data Safety Monitoring Board (DSMB). De DSMB bespreekt deze in een plenaire, telefonische of online conferentie met de aanwezige studiecoördinator en hoofdonderzoeker. De proefonderzoeksgroep bespreekt in een plenaire sessie samen met de DSMB de mogelijke schade per patiënt en bepaalt of er een relatie kan worden gelegd tussen de chirurgische ingreep en de bijwerkingen. Er zal overeenstemming worden bereikt en de institutionele ethische raad zal worden geïnformeerd.