RAMIE versus MIE for resektabel spiserørskreft, en randomisert kontrollert prøve (ROBOT-2-prøve). (ROBOT-2)

Målet med studien Dette er en randomisert kontrollert parallellgruppe, overlegenhetsstudie som sammenligner RAMIE med MIE med intrathorax anastomose (Ivor-Lewis) hos pasienter med resektabelt esophagealt adenokarsinom eller adenokarsinom i det gastroøsofageale krysset i den vestlige verden.

Metoder Mål Pasienter med resektabelt esophageal adenokarsinom eller adenokarsinom i gastroøsofageal junction randomiseres ved poliklinikken til enten (a) robotassistert minimalt invasiv øsofagektomi (RAMIE) eller (b) konvensjonell minimalt invasiv øsofagektomi (MIE). Målet er å evaluere omfanget av lymfeknutedisseksjon, effekt, risiko, overlevelse og kostnadseffektivitet av RAMIE som et alternativ til MIE som behandling for esophageal adenokarsinom eller adenokarsinom i gastroøsofageal junction. Vi antar at RAMIE fører til en forbedret lymfeknutedisseksjon sammenlignet med MIE.

Studiedesign Dette er en multisenter-etterforsker-initiert og etterforsker-drevet randomisert kontrollert parallell-gruppe, overlegenhetsforsøk som sammenligner RAMIE med MIE. Denne studien er utført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen og retningslinjer for god klinisk praksis. Den uavhengige etiske komiteen ved University Medical Center ved Johannes Gutenberg University, Mainz, Tyskland har godkjent studien. Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakende pasienter. Alle sentrene som deltar i ROBOT-2-studien har lang erfaring med minimalt invasiv spiserørskirurgi og har erfaring med minst 50 MIE og 50 RAMIE prosedyrer utført.

Overvåking av kliniske studier vil bli utført av en uavhengig datamonitor fra Johannes Gutenberg-universitetet, Mainz, Tyskland. Et datasikkerhetsovervåkingstavle (DSMB) vil evaluere sikkerheten for pasienter som er inkludert i denne studien. Alle utfall vil bli evaluert av et (blindet) eksternt uavhengig datakomitéstyre for Upper GI International Robotic Association (UGIRA).

Studieprotokoll Pasienter informeres om utprøvingen av en av våre kirurger ved poliklinikken. Etter å ha mottatt informasjonen får alle pasienter én ukes tid til å vurdere sitt samtykke. Etter å ha innhentet informert samtykke, gjøres randomisering, med skjul av tildeling, sentralt av et online randomiseringsprogram. Det er ingen blending for pasient, kirurg og koordinerende forsker fordi dette er vanskelig i daglig praksis. UGIRA-komiteen og DSMB er imidlertid blindet for den tildelte intervensjonen. Denne studien er finansiert av Intuitive surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA. Neoadjuvant (radio)kjemoterapi vil bli administrert i henhold til gjeldende internasjonale retningslinjer. Flere esophageal cancer biopsier for patologisk analyse vil bli oppnådd gjennom esophagogastroscopy hvorav 4 biopsier vil bli hurtigfryst og lagret for translasjonsforskning. Alle reseksjonsprøver vil bli bevart og lagret (biobank) for translasjonsforskning. Studiet starter 1. april 2020. Inkludering vil ta ca. 2 år. Oppfølging for hver pasient vil vare 5 år. Total varighet av studiet vil være 7 år.

Kirurgi Alle prosedyrer (RAMIE eller MIE) vil bli utført av erfarne kirurger med erfaring fra minst 50 MIE og 50 RAMIE prosedyrer. Alle pasienter vil få et epiduralt kateter for å gi adekvat postoperativ analgesi. Pasientene vil bli intubert med et venstresidig dobbeltlumenrør for å muliggjøre selektiv desufflasjon av høyre lunge under thoraxfasen i begge prosedyrene.

Antibiotikaprofylakse (Ampicillin 2000 mg og Sulbaktam 1000 mg) vil bli administrert 30 minutter før snittet. Et thoraxdren vil bli plassert i høyre hemithorax på slutten av prosedyren. Ekstubering vil foregå på operasjonsstuen direkte postoperativt og heretter vil alle pasienter legges inn på intensivavdelingen (ICU) for hemodynamisk og respiratorisk overvåking. Hemodynamiske og respiratorisk stabile pasienter ble skrevet ut mot kirurgisk avdeling. Alle pasienter ble satt på en null-til-munn-rutine de første 3 dagene postoperativt. I fravær av kliniske tegn på anastomotisk insuffisiens, startet pasientene med slurker med vann og oralt inntak ble gradvis økt til fast føde. Det fantes ikke noe forbedret gjenopprettingsprogram.

Kirurgisk prosedyre: RAMIE RAMIE-teknikken som bruker det 4-armede daVinci Xi-systemet er beskrevet tidligere (daVinci Xi-systemet, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA).20 For abdominalfasen legges pasienten i ryggleie. Robottrokarposisjoner er vist i figur 2a. Den mindre omentum åpnes og transseres tett inntil leveren, inntil venstre crus av diafragma er nådd. Deretter dissekeres den større gastriske krumningen. En abdominal lymfadenektomi utføres inkludert lymfeknuter som omgir hepatoduodenal ligament, cøliakistammen, langs venstre mage- og miltarterie og de mindre omentale lymfeknutene. Den venstre gastriske arterie og vene ligeres med robot Hem-o-lok og gjennomskjæres ved opprinnelsen. Magekanalen lages på nivå med kråkefot ved hjelp av en (robotisk) endostapler.

For thoraxfasen er pasienten posisjonert i venstre lateral decubitusstilling, vippet 45° mot liggende posisjon (semi-benbart). Trokars posisjoner er vist i figur 3a. Robotsystemet bringes inn i feltet ved den dorsokraniale siden av pasienten. Etter snitt og installasjon av operasjonsroboten og selektiv desufflasjon av høyre lunge deles lungebåndet. Deretter dissekeres parietal pleura på fremre side av spiserøret fra diafragma opp til azygosbuen. Azygos-venen ligeres med robot Hem-o-lok og deles. Disseksjon av parietal pleura fortsettes over azygosbuen for å etablere disseksjon av høyre paratracheale lymfeknuter. På baksiden av spiserøret dissekeres parietal pleura kranialt til kaudalt langs azygos-venen, inkludert thoraxkanalen. Brystkanalen er klippet med robotisk Hem-o-lok for å forhindre chylous lekkasje. Spiserøret reseksjoneres en bloc med de omkringliggende mediastinale lymfeknutene. Magekanalen trekkes opp og prøven fjernes gjennom et lite snitt (mini-thorakotomi) ved plasseringen av trokaren i det 6. interkostale rommet. Kontinuitet skapes med en sirkulær stiftet esophagogastrostomi, som rutinemessig oversyes med en V-Lock (Medtronic). En omental wrap rundt anastomosen skapes hos alle pasienter.

Kirurgisk prosedyre: MIE For abdominalfasen legges pasienten i liggende fransk stilling. Den mindre omentum åpnes og transseres tett inntil leveren, inntil venstre crus av diafragma er nådd. Deretter dissekeres den større gastriske krumningen. En abdominal lymfadenektomi utføres inkludert lymfeknuter som omgir hepatoduodenal ligament, cøliakistammen, langs venstre mage- og miltarterie og de mindre omentale lymfeknutene. Den venstre gastriske arterie og vene ligeres med klips og gjennomskjæres ved opprinnelsen. Magekanalen lages i nivå med kråkefoten ved hjelp av en endostapler. For thoraxfasen plasseres pasienten i venstre lateral decubitusstilling, vippet 45° mot liggende posisjon (semi-benbart). Etter selektiv desufflasjon av høyre lunge deles lungebåndet. Deretter dissekeres parietal pleura på fremre side av spiserøret fra diafragma opp til azygosbuen. Azygos-venen ligeres med en endostapler eller klips. Disseksjon av parietal pleura fortsettes over azygosbuen for å etablere disseksjon av høyre paratracheale lymfeknuter. På baksiden av spiserøret dissekeres parietal pleura kranialt til kaudalt langs azygos-venen, inkludert thoraxkanalen. Brystkanalen er klippet med en clips for å forhindre chylous lekkasje. Spiserøret reseksjoneres en bloc med de omkringliggende mediastinale lymfeknutene.

Magekanalen trekkes opp og reseksjonsprøven fjernes gjennom et lite snitt (mini-thorakotomi) ved trokarens plassering i det 6. interkostale rommet. Kontinuitet skapes ved hjelp av stiftet esophagogastrostomi, som rutinemessig oversys med en V-Lock (Medtronic). En omental wrap rundt anastomosen skapes hos alle pasienter.

Statistisk analyse Alle potensielle data vil bli statistisk analysert ved bruk av den statistiske programvaren SPSS. Alle analyser ble utført etter intention-to-treat (ITT)-prinsippet. Resultatene presenteres som risikoforhold med tilsvarende 95 % konfidensintervall (KI). For å evaluere signifikans av forskjeller mellom grupper, ble kjikvadrattesten brukt som passende for kategoriske variabler og studentens T-test og ikke-parametriske Mann-Whitney U-test for kontinuerlige variabler.

Forskjeller over tid i livskvalitet og smerteskåre mellom og innenfor behandlingsgrupper ble vurdert ved bruk av lineære blandede effekter-modeller justert for baseline-verdien. Totale og progresjonsfrie overlevelseskurver ble estimert med Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet med log-rank test. Alle rapporterte P-verdier var tosidige. Signifikansnivået ble satt til 0,05.

Kostnadseffektivitetsanalysen vil sammenligne gjennomsnittlige kostnader og effekter for begge strategiene og resultere i et inkrementelt kostnadseffektivitetsforhold. Usikkerhet i balansen mellom kostnader og effekter vil bli vurdert med bootstrapping. En tidshorisont på 5 år vil bli brukt, og kostnader og effekter vil bli diskontert i henhold til nederlandske retningslinjer.

Hvis baseline-karakteristikkene er forskjellige etter randomisering, det vil si at det er mangel på balanse i de forstyrrende faktorene; dette vil bli korrigert ved hjelp av den multivariate analysen eller ved å bruke en netto nytte-regresjonstilnærming.

Interimsanalyse Det vil være én interimsanalyse. Stopperegelen som brukes for effektivitet (dvs. bedre utfall for minimalt invasiv for det primære endepunktet) er Peto-tilnærmingen, som betyr en p-verdi <0,001. Rettssaken vil ikke bli stoppet på grunn av nytteløshet (dvs. ingen forskjell) og det er ingen formell stoppregel for skade.

Etter hver 50. pasient vil individualiserte pasientbeskrivelsesdiagrammer inkludert sikkerhetsparametere bli presentert for UGIRA Data Safety Monitoring Board (DSMB). DSMB vil diskutere disse i et plenum, telefon- eller nettkonferanse med studiekoordinator og hovedetterforsker til stede. Forsøksgruppen vil i en plenum sammen med DSMB diskutere potensielle skader per pasient og avgjøre om det kan trekkes en sammenheng mellom det kirurgiske inngrepet og de uønskede hendelsene. Konsensus vil bli oppnådd og det institusjonelle etiske styret vil bli informert.