RAMIE versus MIE pro resekabilní rakovinu jícnu, randomizovaná kontrolovaná studie (zkouška ROBOT-2). (ROBOT-2)

Cíl studie Jedná se o randomizovanou kontrolovanou paralelní studii superiority srovnávající RAMIE a MIE s intrathorakální anastomózou (Ivor-Lewis) u pacientů s resekabilním adenokarcinomem jícnu nebo adenokarcinomem gastroezofageální junkce v západním světě.

Metody Cíle Pacienti s resekabilním adenokarcinomem jícnu nebo adenokarcinomem gastroezofageální junkce jsou na ambulanci randomizováni buď k (a) roboticky asistované minimálně invazivní ezofagektomii (RAMIE) nebo (b) konvenční minimálně invazivní ezofagektomii (MIE). Cílem je zhodnotit rozsah disekce lymfatických uzlin, účinnost, rizika, přežití a nákladovou efektivitu RAMIE jako alternativy k MIE jako léčby adenokarcinomu jícnu nebo adenokarcinomu gastroezofageální junkce. Předpokládáme, že RAMIE vede ke zlepšené disekci lymfatických uzlin ve srovnání s MIE.

Design studie Toto je multicentrická výzkumem iniciovaná a zkoušejícím řízená randomizovaná kontrolovaná paralelní skupina, studie vyšší kvality porovnávající RAMIE a MIE. Tato studie je vedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace a zásad správné klinické praxe. Nezávislá etická komise Univerzitního lékařského centra Univerzity Johannese Gutenberga, Mainz, Německo studii schválila. Od všech zúčastněných pacientů bude získán písemný informovaný souhlas. Všechna centra účastnící se studie ROBOT-2 mají rozsáhlé zkušenosti s minimálně invazivní chirurgií jícnu a mají zkušenosti s minimálně 50 provedenými MIE a 50 RAMIE zákroky.

Monitorování klinických studií bude prováděno nezávislým monitorem dat z Univerzity Johannese Gutenberga, Mainz, Německo. Bezpečnost pro pacienty zařazené do této studie vyhodnotí komise pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB). Všechny výsledky budou vyhodnoceny (zaslepenou) externí nezávislou radou datové komise pro Upper GI International Robotic Association (UGIRA).

Protokol studie Pacienti jsou o studii informováni jedním z našich chirurgů na ambulanci. Po obdržení informací mají všichni pacienti týden na zvážení svého souhlasu. Po získání informovaného souhlasu se randomizace se skrytím alokace provádí centrálně online randomizačním programem. Neexistuje žádné zaslepení pacienta, chirurga a koordinujícího výzkumníka, protože to je v každodenní praxi obtížné. Výbor UGIRA a DSMB jsou však vůči přidělené intervenci zaslepené. Tato studie je financována společností Intuitive surgery Inc., Sunnyvale, CA, USA. Neoadjuvantní (radio)chemoterapie bude podávána podle aktuální mezinárodní politiky. Mnohočetné biopsie rakoviny jícnu pro patologickou analýzu budou získány prostřednictvím esofagogastroskopie, z nichž 4 biopsie budou rychle zmrazeny a uloženy pro translační výzkum. Všechny resekční vzorky budou uchovány a uloženy (biobanka) pro translační výzkum. Studium bude zahájeno 1. dubna 2020. Zařazení bude trvat přibližně 2 roky. Sledování každého pacienta bude 5 let. Celková délka studia bude 7 let.

Chirurgie Všechny výkony (RAMIE nebo MIE) budou prováděny zkušenými chirurgy se zkušenostmi alespoň 50 MIE a 50 RAMIE. Všichni pacienti dostanou epidurální katétr k zajištění adekvátní pooperační analgezie. Pacienti budou intubováni levostrannou dvoulumenovou trubicí, která umožní selektivní desuflaci pravé plíce během hrudní fáze u obou postupů.

Antibiotická profylaxe (Ampicilin 2000 mg a Sulbactam 1000 mg) bude podána 30 minut před incizí. Na konci výkonu bude do pravého hemitoraxu umístěn hrudní drén. Extubace bude probíhat na operačním sále přímo po operaci a poté budou všichni pacienti přijati na jednotku intenzivní péče (JIP) k hemodynamické a respirační monitoraci. Hemodynamicky a respiračně stabilní pacienti byli propuštěni na chirurgické oddělení. Všichni pacienti byli umístěni na nulovou rutinu po dobu prvních 3 dnů po operaci. Při absenci klinických příznaků anastomotické insuficience začali pacienti s doušky vody a perorální příjem byl postupně zvýšen na pevnou stravu. Neexistoval žádný rozšířený program obnovy.

Chirurgický postup: RAMIE Technika RAMIE využívající 4 ramenný systém daVinci Xi byla popsána dříve (systém daVinci Xi, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA).20 Pro abdominální fázi je pacient uložen v poloze na zádech. Pozice robotických trokarů jsou znázorněny na obrázku 2a. Menší omentum se otevře a protne těsně k játrům, dokud se nedosáhne levého crus bránice. Dále se rozebere větší zakřivení žaludku. Provádí se abdominální lymfadenektomie zahrnující lymfatické uzliny obklopující hepatoduodenální vaz, kmen celiakie, podél levé žaludeční a slezinové tepny a menších omentálních lymfatických uzlin. Levá žaludeční tepna a žíla jsou podvázány robotickým Hem-o-lok a přerušeny v místě svého počátku. Žaludeční konduit je vytvořen na úrovni vraní nohy pomocí (robotického) endostapleru.

Pro hrudní fázi je pacient uložen do levé laterální dekubitální polohy, nakloněn o 45° směrem k poloze na břiše (polopronační). Pozice trokarů jsou znázorněny na obrázku 3a. Robotický systém je uveden do terénu na dorzokraniální straně pacienta. Po incizi a instalaci operačního robota a selektivní desuflaci pravé plíce dochází k rozdělení plicního vazu. Poté je parietální pleura vypreparována na přední straně jícnu od bránice až po azygos oblouk. Azygos žíla je podvázána robotickým Hem-o-lok a rozdělena. Disekce parietální pleury pokračuje nad obloukem azyga, aby se zavedla disekce pravých paratracheálních lymfatických uzlin. Na zadní straně jícnu je parietální pleura vypreparována kraniálně až kaudálně podél vena azygos, včetně ductus thoracica. Hrudní kanál je přichycen pomocí robotického Hem-o-lok, aby se zabránilo chylóznímu úniku. Jícen je resekován en bloc s okolními lymfatickými uzlinami mediastina. Žaludeční konduit se vytáhne nahoru a vzorek se vyjme malým řezem (minitorakotomie) v místě trokaru v 6. mezižeberním prostoru. Kontinuita je vytvořena pomocí cirkulární sešívané esophago-gastrostomie, která je běžně přešita V-Lockem (Medtronic). U všech pacientů je vytvořen omentální obal kolem anastomózy.

Operační postup: MIE Pro abdominální fázi je pacient uložen do francouzské polohy na zádech. Menší omentum se otevře a protne těsně k játrům, dokud se nedosáhne levého crus bránice. Dále se rozebere větší zakřivení žaludku. Provádí se abdominální lymfadenektomie zahrnující lymfatické uzliny obklopující hepatoduodenální vaz, kmen celiakie, podél levé žaludeční a slezinové tepny a menších omentálních lymfatických uzlin. Levá žaludeční tepna a žíla jsou podvázány svorkami a proříznuty v místě svého počátku. Žaludeční konduit je vytvořen na úrovni vraní nohy pomocí endostapleru. Pro hrudní fázi je pacient uložen do levé laterální dekubitální polohy s náklonem 45° směrem k poloze na břiše (polopronační). Po selektivní desuflaci pravé plíce dochází k rozdělení plicního vazu. Poté je parietální pleura vypreparována na přední straně jícnu od bránice až po azygos oblouk. Azygos je podvázán endostaplerem nebo svorkami. Disekce parietální pleury pokračuje nad obloukem azyga, aby se zavedla disekce pravých paratracheálních lymfatických uzlin. Na zadní straně jícnu je parietální pleura vypreparována kraniálně až kaudálně podél vena azygos, včetně ductus thoracica. Hrudní kanál je přichycen sponami, aby se zabránilo chylóznímu úniku. Jícen je resekován en bloc s okolními lymfatickými uzlinami mediastina.

Žaludeční konduit se vytáhne nahoru a resekční vzorek se vyjme malým řezem (minitorakotomie) v místě trokaru v 6. mezižeberním prostoru. Kontinuita je vytvořena pomocí sešívané ezofago-gastrostomie, která je běžně přešita V-Lockem (Medtronic). U všech pacientů je vytvořen omentální obal kolem anastomózy.

Statistická analýza Všechna prospektivní data budou statisticky analyzována pomocí statistického softwaru SPSS. Všechny analýzy byly provedeny podle principu ITT (intention-to-treat). Výsledky jsou prezentovány jako rizikové poměry s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti (CI). K vyhodnocení významnosti rozdílů mezi skupinami byl použit chí-kvadrát test pro kategorické proměnné a studentův T-test a neparametrický Mann-Whitney U-test pro spojité proměnné.

Časové rozdíly v kvalitě života a skóre bolesti mezi léčebnými skupinami a v rámci nich byly hodnoceny pomocí lineárních modelů smíšených účinků upravených pro výchozí hodnotu. Křivky celkového přežití a křivky přežití bez progrese byly odhadnuty pomocí Kaplan-Meierovy metody a porovnány s log-rank testem. Všechny uváděné P-hodnoty byly oboustranné. Hladina významnosti byla stanovena na 0,05.

Analýza efektivnosti nákladů porovná průměrné náklady a efekty pro obě strategie a vyústí v přírůstkový poměr efektivnosti nákladů. Nejistota v rovnováze mezi náklady a účinky bude posouzena pomocí bootstrappingu. Bude uplatněn časový horizont 5 let a náklady a efekty budou diskontovány podle nizozemských směrnic.

Pokud se základní charakteristiky po randomizaci liší, tj. existuje nedostatek rovnováhy ve zkreslujících faktorech; toto bude opraveno pomocí vícerozměrné analýzy nebo pomocí přístupu regrese čistého přínosu.

Průběžná analýza Bude provedena jedna průběžná analýza. Pravidlo zastavení používané pro účinnost (tj. lepší výsledek pro minimálně invazivní pro primární cíl) je Peto přístup, což znamená p-hodnotu <0,001. Soud nebude zastaven pro marnost (tj. žádný rozdíl) a neexistuje žádné formální pravidlo pro zastavení poškození.

Po každých 50 pacientech budou výboru UGIRA Data Safety Monitoring Board (DSMB) předloženy individuální popisy pacientů včetně bezpečnostních parametrů. DSMB o nich bude diskutovat na plenárním zasedání, telefonické nebo online konferenci s přítomným koordinátorem studie a hlavním řešitelem. Zkušební výzkumná skupina prodiskutuje na plenárním zasedání společně s DSMB potenciální poškození na pacienta a určí, zda lze vyvodit vztah mezi chirurgickým zákrokem a nežádoucími účinky. Bude dosaženo konsensu a bude informována Institucionální etická rada.