RAMIE versus MIE para câncer de esôfago ressecável, um estudo controlado randomizado (ROBOT-2 Trial). (ROBOT-2)

Objetivo do estudo Este é um estudo randomizado controlado de grupo paralelo, superioridade comparando RAMIE para MIE com anastomose intratorácica (Ivor-Lewis) em pacientes com adenocarcinoma esofágico ressecável ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica no mundo ocidental.

Métodos Objetivos Pacientes com adenocarcinoma esofágico ressecável ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica são randomizados no ambulatório para (a) esofagectomia minimamente invasiva assistida por robô (RAMIE) ou (b) esofagectomia minimamente invasiva convencional (MIE). O objetivo é avaliar a extensão da dissecção linfonodal, eficácia, riscos, sobrevida e custo-efetividade do RAMIE como alternativa ao MIE como tratamento para adenocarcinoma esofágico ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica. Nossa hipótese é que RAMIE leva a uma melhor dissecção linfonodal em comparação com MIE.

Desenho do estudo Este é um estudo de superioridade multicêntrico iniciado pelo investigador e dirigido pelo investigador, randomizado, controlado, de grupo paralelo, comparando RAMIE a MIE. Este estudo é conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e das Diretrizes de Boas Práticas Clínicas. O comitê de ética independente do University Medical Center da Johannes Gutenberg University, Mainz, Alemanha, aprovou o estudo. O consentimento informado por escrito será obtido de todos os pacientes participantes. Todos os centros participantes do estudo ROBOT-2 têm ampla experiência em cirurgia esofágica minimamente invasiva e experiência com pelo menos 50 MIE e 50 procedimentos RAMIE realizados.

O monitoramento de ensaios clínicos será conduzido por um monitor de dados independente da Universidade Johannes Gutenberg, Mainz, Alemanha. Um conselho de monitoramento de segurança de dados (DSMB) avaliará a segurança dos pacientes incluídos neste estudo. Todos os resultados serão avaliados por um conselho de comitê de dados externo independente (cego) para a Upper GI International Robotic Association (UGIRA).

Protocolo do estudo Os pacientes são informados sobre o estudo por um de nossos cirurgiões no ambulatório. Depois de receber as informações, todos os pacientes têm uma semana para considerar seu consentimento. Após a obtenção do consentimento informado, a randomização, com ocultação da alocação, é feita centralmente por um programa de randomização online. Não há cegamento para o paciente, cirurgião e pesquisador coordenador porque isso é difícil na prática diária. No entanto, o comitê UGIRA e o DSMB estão cegos para a intervenção alocada. Este estudo é financiado pela Intuitive surgery Inc., Sunnyvale, CA, EUA. A (radio)quimioterapia neoadjuvante será administrada de acordo com a política internacional atual. Múltiplas biópsias de câncer de esôfago para análise patológica serão obtidas através de esofagogastroscopia, das quais 4 biópsias serão congeladas e armazenadas para pesquisa translacional. Todos os espécimes de ressecção serão preservados e armazenados (biobanco) para pesquisa translacional. O estudo terá início em 1º de abril de 2020. A inclusão levará aproximadamente 2 anos. O acompanhamento de cada paciente será de 5 anos. A duração total do estudo será de 7 anos.

Cirurgia Todos os procedimentos (RAMIE ou MIE) serão realizados por cirurgiões experientes com experiência de pelo menos 50 procedimentos MIE e 50 procedimentos RAMIE. Todos os pacientes receberão um cateter peridural para fornecer analgesia pós-operatória adequada. Os pacientes serão intubados com um tubo de duplo lúmen do lado esquerdo para permitir a desinsuflação seletiva do pulmão direito durante a fase torácica em ambos os procedimentos.

A profilaxia antibiótica (Ampicilina 2.000 mg e Sulbactam 1.000 mg) será administrada 30 minutos antes da incisão. Um dreno torácico será posicionado no hemitórax direito ao final do procedimento. A extubação ocorrerá no bloco operatório logo após a cirurgia e, posteriormente, todos os pacientes serão internados na unidade de terapia intensiva (UTI) para monitoramento hemodinâmico e respiratório. Pacientes estáveis ​​hemodinamicamente e respiratórios receberam alta para a enfermaria cirúrgica. Todos os pacientes foram colocados em uma rotina de boca a boca durante os primeiros 3 dias de pós-operatório. Na ausência de sinais clínicos de insuficiência anastomótica, os pacientes iniciaram com goles de água e a ingestão oral foi gradualmente aumentada para alimentos sólidos. Não havia programa de recuperação avançada.

Procedimento cirúrgico: RAMIE A técnica RAMIE usando o sistema daVinci Xi de 4 braços foi descrita anteriormente (sistema daVinci Xi, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, EUA).20 Para a fase abdominal, o paciente é colocado em decúbito dorsal. As posições dos trocartes robóticos são mostradas na figura 2a. O omento menor é aberto e seccionado próximo ao fígado, até atingir o pilar esquerdo do diafragma. A seguir, a curvatura gástrica maior é dissecada. Uma linfadenectomia abdominal é realizada incluindo linfonodos ao redor do ligamento hepatoduodenal, o tronco celíaco, ao longo da artéria gástrica e esplênica esquerda e os linfonodos omentais menores. A artéria e a veia gástrica esquerda são ligadas com Hem-o-lok robótico e seccionadas em sua origem. O conduto gástrico é criado no nível do pé de galinha usando um endogrampeador (robótico) .

Para a fase torácica, o paciente é posicionado em decúbito lateral esquerdo, inclinado 45° em direção à posição prona (semiprona). As posições dos trocateres são mostradas na figura 3a. O sistema robótico é trazido para o campo no lado dorsocranial do paciente. Após incisão e instalação do robô cirúrgico e desinsuflação seletiva do pulmão direito, o ligamento pulmonar é seccionado. A seguir, a pleura parietal é dissecada na face anterior do esôfago desde o diafragma até o arco ázigo. A veia ázigos é ligada com Hem-o-lok robótico e dividida. A dissecção da pleura parietal continua acima do arco ázigos para estabelecer a dissecção dos linfonodos paratraqueais direitos. No lado posterior do esôfago, a pleura parietal é dissecada cranialmente a caudalmente ao longo da veia ázigos, incluindo o ducto torácico. O ducto torácico é cortado com Hem-o-lok robótico para evitar vazamento quiloso. O esôfago é ressecado em bloco com os linfonodos mediastinais circundantes. O conduto gástrico é puxado para cima e o espécime é removido através de uma pequena incisão (minitoracotomia) no local do trocarte no 6º espaço intercostal. A continuidade é criada com uma esofagogastrostomia circular grampeada, que é rotineiramente suturada com um V-Lock (Medtronic). Um envoltório omental ao redor da anastomose é criado em todos os pacientes.

Procedimento cirúrgico: MIE Para a fase abdominal, o paciente é colocado em decúbito dorsal francês. O omento menor é aberto e seccionado próximo ao fígado, até atingir o pilar esquerdo do diafragma. A seguir, a curvatura gástrica maior é dissecada. Uma linfadenectomia abdominal é realizada incluindo linfonodos ao redor do ligamento hepatoduodenal, o tronco celíaco, ao longo da artéria gástrica e esplênica esquerda e os linfonodos omentais menores. A artéria e a veia gástrica esquerda são ligadas com clipes e seccionadas em sua origem. O conduto gástrico é criado ao nível do pé de galinha com o uso de um endogrampeador. Para a fase torácica, o paciente é posicionado em decúbito lateral esquerdo, inclinado 45° em direção à posição prona (semiprona). Após desinsuflação seletiva do pulmão direito, o ligamento pulmonar é seccionado. A seguir, a pleura parietal é dissecada na face anterior do esôfago desde o diafragma até o arco ázigo. A veia ázigos é ligada com um Endostapler ou clipes. A dissecção da pleura parietal continua acima do arco ázigos para estabelecer a dissecção dos linfonodos paratraqueais direitos. No lado posterior do esôfago, a pleura parietal é dissecada cranialmente a caudalmente ao longo da veia ázigos, incluindo o ducto torácico. O ducto torácico é cortado com clipes para evitar vazamento quiloso. O esôfago é ressecado em bloco com os linfonodos mediastinais circundantes.

O conduto gástrico é puxado para cima e o espécime da ressecção é removido através de uma pequena incisão (minitoracotomia) no local do trocarte no 6º espaço intercostal. A continuidade é criada usando esofagogastrostomia grampeada, que é rotineiramente costurada com um V-Lock (Medtronic). Um envoltório omental ao redor da anastomose é criado em todos os pacientes.

Análise estatística Todos os dados prospectivos serão analisados ​​estatisticamente por meio do software estatístico SPSS. Todas as análises foram realizadas de acordo com o princípio de intenção de tratar (ITT). Os resultados são apresentados como razões de risco com intervalos de confiança (IC) de 95% correspondentes. Para avaliar a significância das diferenças entre os grupos, o teste do qui-quadrado foi usado como apropriado para variáveis ​​categóricas e o teste T de Student e o teste não paramétrico Mann-Whitney U para variáveis ​​contínuas.

As diferenças ao longo do tempo na qualidade de vida e nos escores de dor entre e dentro dos grupos de tratamento foram avaliadas usando modelos lineares de efeitos mistos ajustados para o valor inicial. As curvas de sobrevida global e livre de progressão foram estimadas com o método de Kaplan-Meier e comparadas com o teste de log-rank. Todos os valores P relatados foram bilaterais. O nível de significância foi estabelecido em 0,05.

A análise de custo-efetividade irá comparar os custos médios e os efeitos de ambas as estratégias e resultar em uma relação de custo-efetividade incremental. A incerteza no equilíbrio entre custos e efeitos será avaliada com bootstrapping. Será aplicado um horizonte de tempo de 5 anos, e os custos e efeitos serão descontados de acordo com as diretrizes holandesas.

Se as características basais diferirem após a randomização, ou seja, há falta de equilíbrio nos fatores de confusão; isso será corrigido usando a análise multivariada ou usando uma abordagem de regressão de benefício líquido.

Análise interina Haverá uma análise interina. A regra de parada usada para eficácia (ou seja, melhor resultado para minimamente invasivo para o endpoint primário) é a abordagem Peto, significando um valor p <0,001. O julgamento não será interrompido por futilidade (ou seja, nenhuma diferença) e não há nenhuma regra formal de interrupção para danos.

Após cada 50 pacientes, gráficos de descrição individualizada do paciente, incluindo parâmetros de segurança, serão apresentados ao Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) da UGIRA. O DSMB irá discuti-los em plenária, telefone ou conferência online com o coordenador do estudo e o investigador principal presentes. O grupo de pesquisa experimental discutirá em uma sessão plenária junto com o DSMB o dano potencial por paciente e determinará se uma relação pode ser estabelecida entre o procedimento cirúrgico e os eventos adversos. O consenso será alcançado e o conselho de ética institucional será informado.