RAMIE в сравнении с MIE для операбельного рака пищевода, рандомизированное контролируемое исследование (исследование ROBOT-2). (ROBOT-2)

Цель исследования. Это рандомизированное контролируемое исследование в параллельных группах с целью сравнения РЭМИ и МИЭ с внутригрудным анастомозом (Айвор-Льюис) у пациентов с резектабельной аденокарциномой пищевода или аденокарциномой желудочно-пищеводного перехода в Западном мире.

Методы Цели Пациенты с резектабельной аденокарциномой пищевода или аденокарциномой желудочно-пищеводного перехода рандомизируются в амбулаторном отделении либо для (а) робот-ассистированной минимально инвазивной эзофагэктомии (RAMIE), либо (b) традиционной минимально инвазивной эзофагэктомии (MIE). Цель состоит в том, чтобы оценить степень диссекции лимфатических узлов, эффективность, риски, выживаемость и экономическую эффективность RAMIE в качестве альтернативы MIE для лечения аденокарциномы пищевода или аденокарциномы желудочно-пищеводного перехода. Мы предполагаем, что RAMIE приводит к улучшению диссекции лимфатических узлов по сравнению с MIE.

Дизайн исследования Это многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами, инициированное исследователем и управляемое им, сравнивающее RAMIE и MIE. Это исследование проводится в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и Руководства по надлежащей клинической практике. Независимый комитет по этике Университетского медицинского центра Университета Иоганна Гутенберга в Майнце, Германия, одобрил исследование. Письменное информированное согласие будет получено от всех участвующих пациентов. Все центры, участвующие в исследовании ROBOT-2, имеют большой опыт малоинвазивной хирургии пищевода и имеют опыт выполнения не менее 50 операций MIE и 50 процедур RAMIE.

Мониторинг клинических испытаний будет проводиться независимым наблюдателем данных из Университета Йоханнеса Гутенберга, Майнц, Германия. Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB) будет оценивать безопасность пациентов, включенных в это исследование. Все результаты будут оцениваться (слепым) внешним независимым комитетом по данным Международной ассоциации робототехники верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (UGIRA).

Протокол исследования Пациенты информируются об исследовании одним из наших хирургов в амбулаторном отделении. После получения информации у всех пациентов есть недельный срок для рассмотрения своего согласия. После получения информированного согласия рандомизация с сокрытием распределения осуществляется централизованно с помощью онлайн-программы рандомизации. Нет ослепления для пациента, хирурга и координирующего исследователя, потому что это сложно в повседневной практике. Однако комитет UGIRA и DSMB не видят назначенного вмешательства. Это исследование финансируется Intuitive хирургической Inc., Саннивейл, Калифорния, США. Неоадъювантная (радио)химиотерапия будет проводиться в соответствии с текущей международной политикой. Множественные биопсии рака пищевода для патологического анализа будут получены с помощью эзофагогастроскопии, из которых 4 биопсии будут быстро заморожены и сохранены для поступательного исследования. Все образцы резекции будут сохранены и сохранены (биобанк) для поступательных исследований. Исследование начнется 1 апреля 2020 года. Включение займет около 2 лет. Последующее наблюдение за каждым пациентом составит 5 лет. Общая продолжительность обучения составит 7 лет.

Хирургия Все процедуры (RAMIE или MIE) будут выполняться опытными хирургами, имеющими опыт проведения не менее 50 процедур MIE и 50 процедур RAMIE. Всем пациентам будет установлен эпидуральный катетер для обеспечения адекватной послеоперационной анальгезии. Пациенты будут интубированы левосторонней двухпросветной трубкой, чтобы обеспечить селективную десуффляцию правого легкого во время торакальной фазы в обеих процедурах.

Антибиотикопрофилактику (ампициллин 2000 мг и сульбактам 1000 мг) вводят за 30 минут до разреза. В конце процедуры в правом полутораксе будет установлен торакальный дренаж. Экстубация будет проводиться в операционной непосредственно после операции, после чего все пациенты будут госпитализированы в отделение интенсивной терапии (ОИТ) для гемодинамического и респираторного мониторинга. Пациенты со стабильной гемодинамикой и дыханием были выписаны в хирургическое отделение. Все пациенты были переведены на режим нулевого приема внутрь в течение первых 3 дней после операции. При отсутствии клинических признаков несостоятельности анастомоза пациенты начинали с глотков воды и постепенно увеличивали прием внутрь до твердой пищи. Не было расширенной программы восстановления.

Хирургическая процедура: RAMIE Техника RAMIE с использованием четырехрычажной системы daVinci Xi была описана ранее (система daVinci Xi, Intuitive Surgical Inc., Саннивейл, Калифорния, США)20. Для абдоминальной фазы пациента укладывают на спину. Положения роботизированных троакаров показаны на рис. 2а. Малый сальник вскрывают и пересекают близко к печени, пока не будет достигнута левая ножка диафрагмы. После этого рассекают большую кривизну желудка. Выполняют абдоминальную лимфаденэктомию, включая лимфатические узлы, окружающие печеночно-двенадцатиперстную связку, чревный ствол, по ходу левой желудочной и селезеночной артерий и малые сальниковые лимфатические узлы. Левую желудочную артерию и вену перевязывают роботизированным Hem-o-lok и пересекают в месте их отхождения. Желудочный канал создается на уровне «гусиной лапки» с помощью (роботизированного) эндостеплера.

Для торакальной фазы пациент располагается в положении лежа на левом боку с наклоном на 45° в сторону положения лежа на животе (полулежа). Положения троакаров показаны на рисунке 3а. Роботизированная система вводится в поле на дорсокраниальной стороне пациента. После разреза и установки операционного робота и селективной десуффляции правого легкого производится рассечение легочной связки. В дальнейшем париетальную плевру рассекают по передней стороне пищевода от диафрагмы до дуги непарной кишки. Непарная вена перевязывается роботизированным Hem-o-lok и пересекается. Диссекцию париетальной плевры продолжают выше дуги непарной мышцы, чтобы установить диссекцию правых паратрахеальных лимфатических узлов. На задней стороне пищевода париетальная плевра рассекается краниально и каудально вдоль непарной вены, включая грудной проток. Грудной проток клипируют роботизированным Hem-o-lok, чтобы предотвратить хилезную утечку. Пищевод резецируют единым блоком с окружающими медиастинальными лимфатическими узлами. Желудочный кондуит подтягивают и удаляют препарат через небольшой разрез (миниторакотомия) в месте расположения троакара в 6-м межреберье. Непрерывность создается с помощью круговой сшитой пищеводно-гастростомы, которую обычно зашивают V-образным замком (Medtronic). Сальниковая обертка вокруг анастомоза создается у всех пациентов.

Хирургическая процедура: MIE Для абдоминальной фазы пациент помещается во французское положение на спине. Малый сальник вскрывают и пересекают близко к печени, пока не будет достигнута левая ножка диафрагмы. После этого рассекают большую кривизну желудка. Выполняют абдоминальную лимфаденэктомию, включая лимфатические узлы, окружающие печеночно-двенадцатиперстную связку, чревный ствол, по ходу левой желудочной и селезеночной артерий и малые сальниковые лимфатические узлы. Левую желудочную артерию и вену перевязывают клипсами и пересекают в месте их отхождения. Желудочный канал создается на уровне «гусиной лапки» с помощью эндостеплера. Для торакальной фазы пациент располагается в положении лежа на левом боку с наклоном на 45° в сторону положения лежа на животе (полулежа). После селективной десуффляции правого легкого рассекают легочную связку. В дальнейшем париетальную плевру рассекают по передней стороне пищевода от диафрагмы до дуги непарной кишки. Непарную вену перевязывают эндостеплером или клипсами. Диссекцию париетальной плевры продолжают выше дуги непарной мышцы, чтобы установить диссекцию правых паратрахеальных лимфатических узлов. На задней стороне пищевода париетальная плевра рассекается краниально и каудально вдоль непарной вены, включая грудной проток. Грудной проток клипируется клипсами для предотвращения хилезного затекания. Пищевод резецируют единым блоком с окружающими медиастинальными лимфатическими узлами.

Желудочный кондуит подтягивают и удаляют резекционный препарат через небольшой разрез (миниторакотомия) в месте расположения троакара в 6-м межреберье. Непрерывность создается с помощью сшитой эзофагогастростомы, которую обычно зашивают V-образным замком (Medtronic). Сальниковая обертка вокруг анастомоза создается у всех пациентов.

Статистический анализ Все предполагаемые данные будут подвергнуты статистическому анализу с использованием статистического программного обеспечения SPSS. Все анализы проводились по принципу «намерение лечить» (ITT). Результаты представлены в виде отношения рисков с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ). Для оценки значимости различий между группами использовался критерий хи-квадрат для категориальных переменных и Т-критерий Стьюдента и непараметрический U-критерий Манна-Уитни для непрерывных переменных.

Различия во времени в показателях качества жизни и боли между группами лечения и внутри них оценивались с использованием линейных моделей смешанных эффектов, скорректированных по исходному значению. Кривые общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования оценивали по методу Каплана-Мейера и сравнивали с логарифмическим ранговым критерием. Все зарегистрированные P-значения были двусторонними. Уровень значимости был установлен на уровне 0,05.

Анализ эффективности затрат сравнивает средние затраты и эффекты для обеих стратегий и приводит к увеличению коэффициента эффективности затрат. Неопределенность баланса между затратами и эффектами будет оцениваться с помощью начальной загрузки. Будет применяться временной горизонт в 5 лет, а затраты и последствия будут дисконтированы в соответствии с голландскими правилами.

Если исходные характеристики различаются после рандомизации, т. е. отсутствует баланс смешанных факторов; это будет исправлено с помощью многофакторного анализа или регрессии чистой выгоды.

Промежуточный анализ Будет один промежуточный анализ. Правило остановки, используемое для эффективности (т. лучшим исходом для минимально инвазивной терапии для первичной конечной точки) является подход Пето, что означает значение p <0,001. Судебное разбирательство не будет остановлено из-за его бесполезности (т. никакой разницы) и нет формального запрета на причинение вреда.

После каждых 50 пациентов в Совет по мониторингу безопасности данных UGIRA (DSMB) будут представлены индивидуальные таблицы описания пациентов, включая параметры безопасности. DSMB обсудит их на пленарном заседании, телефонной или онлайн-конференции с участием координатора исследования и главного исследователя. Исследовательская группа обсудит на пленарном заседании вместе с DSMB потенциальный вред для каждого пациента и определит, можно ли установить связь между хирургической процедурой и побочными эффектами. Консенсус будет достигнут, и Институциональный совет по этике будет проинформирован.