RAMIE Versus MIE för resektabel matstrupscancer, en randomiserad kontrollerad prövning (ROBOT-2-prövning). (ROBOT-2)

Syfte med studien Detta är en randomiserad kontrollerad parallellgruppsöverlägsenhetsstudie som jämför RAMIE med MIE med intratorakal anastomos (Ivor-Lewis) hos patienter med resektabelt esofagealt adenokarcinom eller adenokarcinom i den gastroesofageala korsningen i västvärlden.

Metoder Mål Patienter med resektabelt esofagealt adenokarcinom eller adenokarcinom i gastroesofageal junction randomiseras på polikliniken till antingen (a) robotassisterad minimalt invasiv esofagektomi (RAMIE) eller (b) konventionell minimalinvasiv esofagektomi (MIE). Syftet är att utvärdera omfattningen av lymfkörteldissektion, effektivitet, risker, överlevnad och kostnadseffektivitet av RAMIE som ett alternativ till MIE som behandling för esofagusadenokarcinom eller adenokarcinom i den gastroesofageala korsningen. Vi antar att RAMIE leder till en förbättrad lymfkörteldissektion jämfört med MIE.

Studiedesign Detta är en multicenter-utredare-initierad och utredare-driven randomiserad kontrollerad parallell-grupp, överlägsenhet studie som jämför RAMIE med MIE. Denna studie genomförs i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen och riktlinjer för god klinisk praxis. Den oberoende etiska kommittén vid University Medical Center vid Johannes Gutenberg University, Mainz, Tyskland har godkänt studien. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagande patienter. Alla centra som deltar i ROBOT-2-studien har lång erfarenhet av minimalt invasiv matstrupskirurgi och har erfarenhet av minst 50 MIE och 50 RAMIE-ingrepp.

Övervakning av kliniska prövningar kommer att utföras av en oberoende datamonitor från Johannes Gutenberg-universitetet, Mainz, Tyskland. En datasäkerhetsövervakningstavla (DSMB) kommer att utvärdera säkerheten för patienter som ingår i denna studie. Alla resultat kommer att utvärderas av en (blindad) extern oberoende datakommitté styrelse för Upper GI International Robotic Association (UGIRA).

Studieprotokoll Patienterna informeras om prövningen av en av våra kirurger på öppenvårdsavdelningen. Efter att ha fått informationen får alla patienter en veckas tid på sig att överväga sitt samtycke. Efter att ha erhållit informerat samtycke sker randomisering, med döljande av tilldelning, centralt av ett online-randomiseringsprogram. Det finns ingen bländning för patienten, kirurgen och samordnande forskaren eftersom detta är svårt i den dagliga praktiken. UGIRA-kommittén och DSMB är dock blinda för den tilldelade interventionen. Denna studie finansieras av Intuitive surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA. Neoadjuvant (radio)kemoterapi kommer att administreras enligt gällande internationell policy. Flera esofaguscancerbiopsier för patologisk analys kommer att erhållas genom esophagogastroscopy, varav 4 biopsier kommer att snabbfrysas och lagras för translationell forskning. Alla resektionsprover kommer att bevaras och lagras (biobank) för translationell forskning. Studien startar den 1 april 2020. Inkludering kommer att ta cirka 2 år. Uppföljning för varje patient kommer att vara 5 år. Studiens totala varaktighet kommer att vara 7 år.

Kirurgi Alla ingrepp (RAMIE eller MIE) kommer att utföras av erfarna kirurger med erfarenhet av minst 50 MIE- och 50 RAMIE-ingrepp. Alla patienter kommer att få en epiduralkateter för att ge adekvat postoperativ analgesi. Patienterna kommer att intuberas med ett vänstersidigt dubbellumenrör för att möjliggöra selektiv desufflation av höger lunga under bröstkorgsfasen i båda procedurerna.

Antibiotikaprofylax (Ampicillin 2000 mg och Sulbaktam 1000 mg) kommer att administreras 30 minuter före snittet. Ett thoraxdrän kommer att placeras i höger hemithorax i slutet av proceduren. Extubering kommer att ske på operationssalen direkt postoperativt och härefter kommer alla patienter att läggas in på intensivvårdsavdelningen (ICU) för hemodynamisk och respiratorisk övervakning. Hemodynamiska och respiratoriskt stabila patienter skrevs ut mot kirurgiska avdelningen. Alla patienter sattes på en noll-för-mun-rutin under de första 3 dagarna postoperativt. I frånvaro av kliniska tecken på anastomotisk insufficiens började patienterna med klunkar vatten och det orala intaget ökades gradvis till fast föda. Det fanns inget förbättrat återställningsprogram.

Kirurgisk procedur: RAMIE RAMIE-tekniken som använder det 4-armade daVinci Xi-systemet har beskrivits tidigare (daVinci Xi-systemet, Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA).20 För bukfasen placeras patienten i ryggläge. Robottrokars positioner visas i figur 2a. Den mindre omentumen öppnas och genomskärs tätt intill levern, tills den vänstra crus av diafragman nås. Härefter dissekeras den större magkurvaturen. En buklymfadenektomi utförs inklusive lymfkörtlar som omger det hepatoduodenala ligamentet, celiakistammen, längs den vänstra mag- och mjältartären och de mindre omentala lymfkörtlarna. Den vänstra magartären och venen ligeras med robothem-o-lok och genomskärs vid deras ursprung. Magkanalen skapas i nivå med kråkfoten med hjälp av en (robot) endostapler.

För bröstkorgsfasen är patienten placerad i vänster lateral decubitusposition, lutad 45° mot bukläge (halvbenägen). Trokars positioner visas i figur 3a. Robotsystemet förs in i fältet vid den dorsokraniala sidan av patienten. Efter snitt och installation av operationsroboten och selektiv desufflation av höger lunga delas lungligamentet. Härefter dissekeras parietal pleura på den främre sidan av matstrupen från diafragman upp till azygosbågen. Azygosvenen ligeras med robothem-o-lok och delas. Dissektion av parietal pleura fortsätter ovanför azygosbågen för att etablera dissektion av de högra paratrakeala lymfkörtlarna. På den bakre sidan av matstrupen dissekeras parietal pleura kraniellt till kaudalt längs azygosvenen, inklusive bröstgången. Bröstkanalen är klippt med robotisk Hem-o-lok för att förhindra kylös läckage. Matstrupen resektioneras en bloc med de omgivande mediastinala lymfkörtlarna. Magkanalen dras upp och provet avlägsnas genom ett litet snitt (minitorakotomi) vid trokarens plats i det 6:e interkostala utrymmet. Kontinuitet skapas med en cirkulär häftad matstrupe-gastrostomi, som rutinmässigt översys med ett V-lås (Medtronic). En omental lindning runt anastomosen skapas hos alla patienter.

Kirurgiskt ingrepp: MIE För bukfasen placeras patienten i fransk ryggläge. Den mindre omentumen öppnas och genomskärs tätt intill levern, tills den vänstra crus av diafragman nås. Härefter dissekeras den större magkurvaturen. En buklymfadenektomi utförs inklusive lymfkörtlar som omger det hepatoduodenala ligamentet, celiakistammen, längs den vänstra mag- och mjältartären och de mindre omentala lymfkörtlarna. Den vänstra magartären och venen ligeras med klämmor och genomskärs vid sitt ursprung. Magkanalen skapas i nivå med kråkfoten med hjälp av en endostapler. För bröstfasen placeras patienten i vänster lateral decubitusposition, lutad 45° mot bukläge (halvbenägen). Efter selektiv desufflation av höger lunga delas lungligamentet. Härefter dissekeras parietal pleura på den främre sidan av matstrupen från diafragman upp till azygosbågen. Azygosvenen ligeras med en endostapler eller klämmor. Dissektion av parietal pleura fortsätter ovanför azygosbågen för att etablera dissektion av de högra paratrakeala lymfkörtlarna. På den bakre sidan av matstrupen dissekeras parietal pleura kraniellt till kaudalt längs azygosvenen, inklusive bröstgången. Bröstkanalen är klämd med en klämma för att förhindra kylös läckage. Matstrupen resektioneras en bloc med de omgivande mediastinala lymfkörtlarna.

Magkanalen dras upp och resektionsprovet avlägsnas genom ett litet snitt (minitorakotomi) vid trokarens plats i det 6:e interkostala utrymmet. Kontinuitet skapas med hjälp av häftad matstrupe-gastrostomi, som rutinmässigt översys med ett V-lås (Medtronic). En omental lindning runt anastomosen skapas hos alla patienter.

Statistisk analys All prospektiv data kommer att analyseras statistiskt med hjälp av den statistiska programvaran SPSS. Alla analyser utfördes enligt principen intention-to-treat (ITT). Resultaten presenteras som riskkvoter med motsvarande 95 % konfidensintervall (KI). För att utvärdera betydelsen av skillnader mellan grupper, användes chi-kvadrattestet som lämpligt för kategoriska variabler och studentens T-test och icke-parametriska Mann-Whitney U-test för kontinuerliga variabler.

Skillnader över tid i livskvalitet och smärtpoäng mellan och inom behandlingsgrupper bedömdes med hjälp av linjära mixed-effects-modeller justerade för baslinjevärdet. Totala och progressionsfria överlevnadskurvor uppskattades med Kaplan-Meier-metoden och jämfördes med log-rank-testet. Alla rapporterade P-värden var tvåsidiga. Signifikansnivån sattes till 0,05.

Kostnadseffektivitetsanalysen kommer att jämföra de genomsnittliga kostnaderna och effekterna för båda strategierna och resultera i en inkrementell kostnadseffektivitetskvot. Osäkerhet i balansen mellan kostnader och effekter kommer att bedömas med bootstrapping. En tidshorisont på 5 år kommer att tillämpas, och kostnader och effekter kommer att diskonteras enligt holländska riktlinjer.

Om baslinjeegenskaperna skiljer sig efter randomisering, det vill säga det finns en brist på balans i de störande faktorerna; detta kommer att korrigeras med hjälp av den multivariata analysen eller genom att använda en nettovinstregressionsmetod.

Interimsanalys Det kommer att göras en interimsanalys. Den stoppregel som används för effektivitet (dvs. bättre resultat för minimalt invasivt för den primära effektmåttet) är Peto-metoden, vilket betyder ett p-värde <0,001. Rättegången kommer inte att stoppas på grund av meningslöshet (dvs. ingen skillnad) och det finns ingen formell stoppregel för skada.

Efter var 50:e patient kommer individualiserade patientbeskrivningar inklusive säkerhetsparametrar att presenteras för UGIRA Data Safety Monitoring Board (DSMB). DSMB kommer att diskutera dessa i en plenar-, telefon- eller onlinekonferens med studiekoordinatorn och huvudutredaren närvarande. Studiegruppen kommer att diskutera i en plenarsession tillsammans med DSMB den potentiella skadan per patient och avgöra om ett samband kan dras mellan det kirurgiska ingreppet och biverkningarna. Konsensus kommer att nås och den institutionella etiska nämnden kommer att informeras.